Бравадин (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Лекарственный препарат Раеном используется при терапии патологий сердца для устранения сбоев сердечного ритма. Он обладает выраженными антиангинальными свойствами. Обеспечивает надежную профилактику стенокардии у пациентов, столкнувшихся с ишемическими нарушениями в работе среднего сердечного мышечного слоя.

Производитель

Выпуском лекарства занимается венгерская фармацевтическая компания Gedeon Richter Plc («Гедеон Рихтер»).

Страна происхождения

Венгрия.

Группа препаратов

Код АТХ: C01EB17. Относится к фармакологической категории «Другие сердечно-сосудистые средства — антиангинальные препараты».

Основа медикаментозного состава — активное соединение ивабрадин.

Формы выпуска

Приобрести Раеном в аптеке можно в виде таблеток 5 и 7,5 мг круглой формы, покрытых пленочной оболочкой. Они имеют светло-оранжевый цвет, двояковыпуклые. С обеих сторон присутствуют V-образные риски для удобного деления пополам. В разрезе пилюля белая.

Упаковка

Таблетки фасуют в блистеры по 14 штук. В картонной коробке может быть 1, 2 или 4 блистера.

Состав

Помимо основного активного соединения — ивабрадина гидробромида — в средстве содержатся вспомогательные компоненты:

  • лактоза;
  • маннитол;
  • мальтодекстрин;
  • кроскармеллоза натрия;
  • кремния диоксид коллоидный;
  • магния стеарат.

Оболочка Раенома образована опадраем розовым, который содержит: титана диоксид, поливиниловый спирт, тальк, макрогол-3350, метакриловую кислоту сополимер (тип С), красители железа (оксид желтый и красный), натрия гидрокарбонат.

Дозировка

Принимать медикамент можно только при условии регулярного контроля за частотой сердечных сокращений, а также если пациент периодически будет делать электрокардиограмму.

При стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) лицам младше 75 лет показано использование 1 таблетки (5 мг) дважды в день. Спустя три-четыре недели суточная дозировка может быть доведена до 15 мг.

Пациенты в возрасте старше 75 лет должны начинать терапию препаратом Раеном с разовой порции 2,5 мг. Пить половину таблетки следует утром и вечером. При хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до стандартной.

Показания к применению

Аптечное средство помогает при таких заболеваниях и нарушениях, как:

  1. Стабильная стенокардия с нормальным синусовым ритмом, если по какой-то причине невозможно применять бета-адреноблокаторы либо в сочетании с ними для повышения эффективности проводимой терапии.
  2. ХСН, если есть синусовый ритм и ЧСС не менее 70 ударов в минуту, с целью понижения вероятности возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Передозировка

Прием повышенных доз может обернуться для больного выраженной и продолжительной брадикардией. Тогда ЧСС снижает до отметки менее 60 уд./мин.

Лечение передозировки симптоматическое. Проводят его в кардиологическом стационаре. При необходимости больному устанавливают водитель ритма.

Противопоказания

В перечень противопоказаний к использованию лекарства Раеном входят:

  • кардиогенный шок;
  • брадикардия, выявленная до начала медикаментозного курса;
  • индивидуальная непереносимость соединений, входящих в состав препарата;
  • острый инфаркт миокарда;
  • пониженное артериальное давление;
  • СССУ;
  • печеночная недостаточность;
  • нестабильная стенокардия;
  • AV-блокада III степени;
  • установленный водитель ритма;
  • необходимость одновременного приема блокаторов изофермента CYP3A4;
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • детский возраст (до 18 лет);
  • непереносимость лактозы;
  • дефицит лактазы;
  • глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В официальной инструкции указано, что особую осторожность во время лечения Раеномом должны соблюдать люди, болеющие почечной или печеночной недостаточностью. Также наблюдаться у кардиолога во время курса должны пациенты с врожденным удлиненным интервалом QT, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, недавно перенесшие инсульт.

Самые распространенные побочные эффекты, с которыми сталкиваются больные во время лекарственного курса, — это брадикардия и фотопсия. Среди других побочных действий можно назвать следующие:

  1. Со стороны сердечно-сосудистой системы. AV-блокада первой степени, желудочковая экстрасистолия, скачки артериального давления, неприятное ощущение усиленного сердцебиения. Также возможно развитие фибрилляции предсердий, СССУ, чрезмерное понижение АД.
  2. Со стороны нервной системы. Головные боли, головокружения, мышечные спазмы, обмороки.
  3. Со стороны органа зрения. Изменение световосприятия, снижение остроты зрения, диплопия.
  4. Со стороны дыхательной системы. Часто больные жалуются на одышку и затрудненное дыхание.
  5. Со стороны пищеварительной системы. Ивабрадин способен привести к тошноте, диарее или, наоборот, запорам.
  6. Со стороны костно-мышечной системы. Могут возникать непроизвольные мышечные спазмы.
  7. Со стороны лабораторных и инструментальных исследований. Нечасто лечение лекарство Раеном способствует возникновению эозинофилии, гиперурикемии.
  8. Прочие. В редких случаях пациенты жалуются на аллергические высыпания, кожный зуд, крапивницу, ангионевротический отек. Также не исключено проявление астении, снижение работоспособности.

Способ применения

Препарат принимают внутрь два раза в стуки — утром и вечером — вместе с пищей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Запрещается пить таблетки во время вынашивания ребенка. Нет достаточного количества достоверных сведений, касающихся того, как они влияют на развитие плода. Доклинические тестирования продемонстрировали эмбриотоксичность и тератогенность медикамента.

Во время лекарственного курса молодые женщины должны применять надежные методы контрацепции.

Лактация также является противопоказанием к назначению средства. Ивабрадин проникает в грудное молоко и может негативно сказываться на состоянии здоровья ребенка.

Фармакологическое действие

Антиангинальный состав, разработанный для замедления сердечного ритма. Избирательно и специфически ингибирует If каналы синусового узла, отвечающие за спонтанную диастолическую деполяризацию.

Не изменяет сократительную способность миокарда. Может вступать в реакцию с Ih каналами сетчатки глаза, отвечающими за адекватную реакцию на яркие световые импульсы.

Главное фармакологическое свойство Раенома — дозозависимое урежение частоты сокращений сердца. При условии использования медикамента в рекомендуемых дозах степень уменьшения ЧСС зависит от ее исходного показателя и составляет около 10-15 ударов в минуту. За счет этого работа органа замедляется, его потребность в кислороде понижается.

Синонимы

Среди аналогов лекарства следует выделить:

Фармакокинетика

Ивабрадин — S-энантиомер без признаков биоконверсии. Его активный метаболит — N-десметилированное производное.

После перорального приема вещество очень быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его максимальная концентрация в плазме наблюдается через час. Биодоступность — 40%.

С белками крови ивабрадин связывается на 70%. Фармакокинетика соединения линейная. Метаболизируется оно в печени и в кишечнике за счет реакции окисления с участием CYP3A4. Период полувыведения равен двум часам. Общий клиренс — 400 мл/мин.

Взаимодействие с другими препаратами

Не рекомендуемые сочетания — с лекарствами, способными удлинять интервал QT, а также с индукторами и ингибиторами изофермента CYP3A4. К первым относятся:

  1. Антиаритмические препараты, влияющие на продолжительность QT. Среди них: бепридил, соталол, хинидин, дизопирамид, ибутилид, амиодарон.
  2. Препараты, удлиняющие интервал QT, но не относящиеся к категории антиаритмиков. Имеются в виду пимозид, мефлохин, галофантрин, зипрасидон, сертиндол, пентамидин, цизаприд и др.

Нельзя пить Раеном с названными средствами, так как это может обернуться значительным снижением ЧСС.

Что касается CYP3A4, то именно благодаря ему возможен метаболизм ивабрадина в организме человека. Индукторы и ингибиторы этого изофермента могут вступать в реакцию с Раеномом и оказывать влияние на его расщепление, распределение и усвоение.

Запрещенные комбинации — с сильными и умеренными ингибиторами изоферментами CYP3A4. Сюда относятся:

  • противогрибковые группы азолов;
  • антибактериальные медикаменты макролидового ряда;
  • ингибиторы протеазы ВИЧ;
  • нефазодон.

Сочетания, требующие повышенной осторожности — с другими умеренными ингибиторами CYP3A4, например, с флуконазолом. Совмещение средств допустимо только в том случае, если частота сокращений сердца в состоянии покоя равна более 60 ударов в минуту.

Прием лекарства Раеном с рифампицином, зверобоем продырявленным, фенитоином может обусловить снижение уровня ивабрадина в плазме крови.

При параллельном использовании калийнесберегающих диуретиков может развиться гипокалиемия, способствующая возникновению аритмии.

Прием грейпфрутового сока во время лекарственной терапии способствует двукратному повышению ивабрадина в плазме крови. Поэтому в ходе медикаментозного курса нужно избегать употребления этого напитка.

Лекарственная форма

Твердая дозированная — таблетки для приема внутрь.

Условия хранения

Упаковка должна находиться при температуре окружающей среды не выше 30°С. На нее не должны попадать прямые солнечные лучи. Также к ней не должны иметь доступ маленькие дети.

Срок годности

С момента выпуска таблетки можно принимать на протяжении трех лет.

Особые условия

Лекарство не позволяет избежать возникновения аритмии, поэтому не должно рассматриваться, как мера профилактики. Его эффективность значительно понижается, если у пациента тахикардия. Принимать его нельзя людям с фибрилляцией предсердий.

При брадикардии медикамент противопоказан. Если во время лечения ЧСС понизилась до отметки менее 60 уд./мин, возникли признаки брадикардии, нужно снизить лекарственную дозу или отменить Раеном полностью.

Нельзя сочетать препарат с БМКК, способными урежать ЧСС. Сразу после инсульта пить его также запрещается.

Влияет на органы зрения. При снижении зрительной функции нужно поднять вопрос о прерывании лекарственного курса.

Средство содержит лактозу, поэтому не может быть использовано при дефиците лактазы, непереносимости лактозы и мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и потенциально опасными механизмами: не влияет, но нужно соблюдать осторожность. Следует помнить о феномене фотопсии, который проявляется у отдельных пациентов.

Читайте также:  Браунодин б.браун (раствор): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Условия отпуска из аптек

Заказать Раеном в аптеке можно исключительно по врачебному рецепту.

Кораксан

  • Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
  • Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
  • Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС.

Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца.

В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.

5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.

5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.

5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось.

Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке.

Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.

5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда).

Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина — чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.

9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Бравадин® (5 мг) (Ivabradine)

  • русский
  • қазақша

Бравадин

Международное непатентованное название

Ивабрадин

Читайте также:  Мелокс (таблетки): официальная инструкция по применению, показания, противопоказания, как принимать, побочные эффекты

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг

Состав

  • Одна таблетка содержит
  • активное вещество – ивабрадина гидробромид 5,864 мг или 8,796 мг (эквивалентно ивабрадину 5 мг или 7,5 мг соответственно),
  • вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
  • пленочная оболочка: Opadry Orange 03H32599 (состав: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с риской на одной стороне (для дозировки 5 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно оранжевого цвета, круглой формы, слегка двояковыпуклые, с фаской (для дозировки 7,5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие кардиотонические препараты. Ивабрадин

Код АТХ С01ЕВ17

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность

После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Пик концентрации препарата в плазме (Сmax) при приеме натощак достигается примерно через 1 час.

Абсолютная биодоступность составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень. Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%.

Прием таблеток во время еды позволяет снизить колебания экспозиции.

Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы, объем распределения близок к 100 л. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме при постоянном приеме дозы 5 мг 2 раза в день составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (СV) = 29%). Средняя концентрация в плазме составляет 10 нг/л (коэффициент вариации (СV) = 38%) в стационарном состоянии.

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления цитохромом Р450 3А4 (СYР3А4). Основным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует СYР3А4.

Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не проявляет клинически значимого индуцирования или ингибирования CYP3A4, и, следовательно, влияние на метаболизм или концентрацию субстрата CYP3A4 в плазме крови маловероятно.

И наоборот, сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Основной период полувыведения (Т1/2) ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75% от площади под фармакокинетической кривой (АUС)), а окончательный период полувыведения – 11 часов.

Общий клиренс составляет приблизительно 400мл/мин, почечный клиренс – около 70мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом.

Около 4% от пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

  1. Линейность/нелинейность
  2. Кинетика ивабрадина для дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.
  3. Особые группы пациентов
  4. Пожилые пациенты: фармакокинетических различий (АUС и Cmax) между пациентами ≥60лет и ≥75лет и популяцией в целом не наблюдалось.
  5. Нарушение функции почек: при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) — 15-60 мл/мин) изменения фармакокинетических показателей минимальны, так как только около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.
  6. Нарушение функции печени: у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) АUС несвязанного ивабрадина и основного активного метаболита приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.
  7. Данные по применении ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют
  8. Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами (ФК/ФД взаимосвязь)

Анализ ФК/ФД взаимосвязи показал, что частота сердечных сокращений снижается почти линейно с увеличением концентрации ивабрадина и концентрации S 18982 в плазме крови для доз до 15-20 мг два раза в день.

При более высоких дозах препарата снижение частоты сердечных сокращений уже не пропорционально концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию к достижению эффекта «плато».

Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, могут привести к чрезмерному снижению частоты сердечных сокращений, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Фармакодинамика

Механизм действия

Бравадин – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел.

Ивабрадин может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If.

Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом.

В провоцирующих условиях (например, резкое изменение яркости освещенности) ивабрадин частично ингибирует Ih каналы, что приводит к преходящим изменениям яркости в ограниченной области зрительного поля (фосфены).

Фармакодинамическое действие

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Анализ снижения сердечного ритма от дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки показал тенденцию к достижению эффекта «плато», когда не происходит нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы, что снижает риск развития тяжелой брадикардии ниже 40 ударов в минуту.

В рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет приблизительно 10 ударов в минуту в покое и при физической нагрузке. Это приводит к снижению нагрузки на миокард в связи с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (отсутствие отрицательного инотропного действия) или реполяризацию желудочка:

  • — в электрофизиологических исследованиях, ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым путям, а также на скорректированный интервал QT;
  • — у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) между 30 и 45%), ивабрадин не оказывал негативного влияния на ФВЛЖ.
  • Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата в дозе 5 мг 2 раза в день проявляется в течение 3-4 недель после начала лечения.

При самой низкой активности препарата общая продолжительность физической нагрузки увеличивается примерно на 1 минуту после одного месяца приема дозировки 5 мг 2 раза в день; последующее увеличение почти на 25 секунд происходит после дополнительного трехмесячного периода с форсированным титрованием до 7,5 мг 2 раза в день. Эффективность дозировок 5 мг и 7,5 мг при приеме 2 раза в день наблюдается по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до наступления ограниченной стенокардии, время до наступления стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождается снижением частоты приступов стенокардии приблизительно на 70%. При приеме препарата 2 раза в день обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 часов.

При приеме препарата Бравадин в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз в день отмечается дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 часов после перорального приема).

Бравадин полностью сохраняет свою эффективность в течение 3-4 месячных курсов лечения. Признаков развития фармакологической толерантности во время лечения или синдрома отмены при внезапном прекращении лечения не наблюдется.

Дозозависимое снижение ЧСС и значимое уменьшение так называемого двойного произведения (ЧСС помноженное на систолическое артериальное давление (САД)) в состоянии покоя и при физической нагрузке обуславливает противоангинальное и противоишемическое действие препарата Бравадин.

Влияние препарата на артериальное давление (АД) и периферическое сопротивление сосудов ничтожно мало.

У пациентов с сахарным диабетом противоангинальная и противоишемическая эффективность сохраняется, профиль безопасности при этом аналогичен профилю безопасности у пациентов, не страдающих сахарным диабетом.

Продолжительное снижение ЧСС наблюдается при приеме препарата в течение не менее 1 года. Влияния на метаболизм глюкозы и жиров не происходит.

Достоверно доказано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0,001), частоты необходимости коронарной реваскуляризации на 30% (р=0,016), снижение частоты сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной стенокардией на 24% (р=0,05) и значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0,021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0,002) у пациентов со стенокардией и ЧСС >70 ударов/мин.

Так же достоверно доказано, что у пациентов с умеренными и тяжелыми симптомами хронической и сердечной недостаточности, со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤35%), получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы АКФ и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики антиальдостероновые препараты) при добавлении ивабрадина наблюдается статически значимое снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 18% (отношение рисков ивабрадин/плацебо: 0,82, ДИ 95% [0.75;0.90] – р

Читайте также:  Амиодарон – аналоги дешевле, цена в аптеках, инструкции по применению

Бравадин : инструкция по применению

  • Фармакодинамическое взаимодействие
  • Одновременное применение не рекомендуется
  • ЛС, удлиняющие интервал QT:
  • сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
  • ЛС, удлиняющие интервал QT, не предназначенные для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ (раздел «Особые указания»).

Одновременное применение, требующее осторожности

Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»)

Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Применение ивабрадина может вызывать брадикардию, тогда как сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие

Цитохром Р450 3A4 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин подвергается метаболизму с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4.

Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 понижают, концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (раздел «Особые указания»).

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, 200 мг один раз в сутки, или джозамицин, 1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что одновременное применение ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС (дилтиазем или верапамил) сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд/мин. Сопутствующее применение ивабрадина и перечисленных препаратов противопоказано (раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении с грейпфрутовым соком отмечалось повышение концентрации ивабрадина в плазме крови в два раза. Во время применения ивабрадина употребление грейпфрутового сока не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее осторожности

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение ивабрадина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно, если ЧСС в покое составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина – 2,5 мг два раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин и препараты, содержащие Зверобой продырявленный) могут снижать концентрацию в плазме крови и активность ивабрадина и потребовать подбора его дозы.

Было показано, что одновременное применение ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и лекарственных средств, содержащих Зверобой продырявленный, снижает AUC ивабрадина в 2 раза.

Следовательно, потребление препаратов Зверобоя продырявленного во время терапии ивабрадином необходимо сократить.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий подтвердили отсутствие клинически значимого влияния перечисленных далее препаратов на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

  1. В опорных клинических испытаниях III фазы отсутствовали ограничения по приему следующих препаратов, которые, следовательно, комбинировались с ивабрадином в обычном порядке без изменения профиля безопасности проводимой терапии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, гипогликемические средства для приема внутрь, ацетилсалициловая кислота и другие антиагрегантные средства.
  2. Дети
  3. Исследования проводились только с участием взрослых.
  4. Особые указания
  5. Особые предупреждения
  6. Недостаточная эффективность с точки зрения клинического результата упациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией
  7. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку не оказывает положительного эффекта на сердечно-сосудистые исходы (например, инфаркт миокарда или смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).
  8. Измерение ЧСС

Принимая во внимание значительные колебания ЧСС во времени, перед началом лечения или титрацией дозы рекомендовано провести измерение ЧСС, ЭКГ или установить 24-часовое амбулаторное наблюдение. Данные меры предосторожности относятся также к пациентам с низкой ЧСС, особенно ниже 50 уд/мин, или после снижения дозы препарата (раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

  • При применении ивабрадина рекомендуется проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, ощущение сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
  • Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а также должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае их появления.
  • При выявлении фибрилляции предсердий на стадии лечения, необходимо оценить соотношение «польза/риск» для случая его продолжения.
  • Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
  • AV блокада II степени
  • Применение ивабрадина не рекомендуется у пациентов с AV блокадой II степени.
  • Применение у пациентов с низкой ЧСС
  • Применение ивабрадина противопоказано пациентам с ЧСС менее 70 уд/мин в состоянии покоя до начала терапии (раздел «Противопоказания»).

Если при применении препарата ЧСС в покое снижается до менее 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне, или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), то дозу препарата необходимо уменьшить. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то лечение следует прекратить (раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременное применение ивабрадина и блокаторов кальциевых каналов, снижающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), не рекомендуется (раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном применении ивабрадина с нитратами или дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было.

Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлено (раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Хроническая сердечная недостаточность

Возможность применения ивабрадина рассматривается только у пациентов со стабильным течением ХСН. При применении ивабрадина у пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA следует соблюдать осторожность в связи с ограниченным количеством данных по применению у этой категории пациентов.

  1. Инсульт
  2. Не рекомендуется применение ивабрадина сразу после перенесенного инсульта в виду отсутствия данных по эффективности и безопасности в данный период.
  3. Зрительная функция

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (раздел «Фармакодинамика»).

В настоящее время нет доказательств того, что препарат оказывает токсическое воздействие на сетчатку, но его эффект при более длительном применении (свыше 1 года) на данный момент не установлен.

При возникновении каких-либо нарушений зрительного восприятия, не описанных в настоящей инструкции, применение препарата следует прекратить. При назначении ивабрадина пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки следует соблюдать осторожность.

Предосторожности при приеме

Артериальная гипотензия

Ивабрадин следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипотензией (недостаточное количество клинических данных). Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД

Оставьте комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *