Фармакологические свойства препарата Иммуноглобулин человеческий
Иммунобиологическое средство, высокоочищенный поливалентный иммуноглобулин человека. Иммуноглобулин содержит около 90% мономерного IgG и незначительную фракцию продуктов разложения, димерный и полимерный IgG и IgA, IgM в следовых концентрациях. Распределение подклассов IgG в нем соответствует их фракционному распределению в сыворотке крови человека. Обладает широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител против бактерий, вирусов и других возбудителей. У больных с первичными или вторичными синдромами иммунодефицита обеспечивает восполнение недостающих антител класса lgG, что снижает риск развития инфекции. При некоторых других нарушениях иммунитета, например при идиопатической (иммунного происхождения) тромбоцитопенической пурпуре и синдроме Кавасаки, механизм клинической эффективности иммуноглобулина не вполне понятен. После в/в инфузии между плазмой крови и внесосудистым пространством происходит перераспределение иммуноглобулина, причем равновесие достигается приблизительно через 7 дней. Антитела, присутствующие в экзогенном иммуноглобулине, имеют такие же фармакокинетические характеристики, как и антитела в составе эндогенного lgG. У лиц с нормальным содержанием lgG в сыворотке крови период биологического полувыведения иммуноглобулина составляет в среднем 21 день, в то время как у пациентов с первичной гипогаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией период полувыведения общего lgG составляет в среднем 32 дня (однако возможны значительные индивидуальные вариации, которые могут быть важны при установлении режима дозирования у конкретного больного).
Иммуноглобулины, прививки и права ребенка (с продолжением)
Наши постоянные читатели наверняка все уже поняли, тем не менее, краткий ликбез для остальных. ЦМВ — это цитомегаловирус. Вирус, антитела к которому обнаруживаются у подавляющего большинства взрослого населения (в городах более 98%). Опять-таки для большинства ЦМВ не представляет никакой угрозы, поскольку нормальный человеческий иммунитет без особых сложностей с ним справляется. Для лиц с иммунодефицитом (СПИД, химиотерапия опухолей и т.д.) ЦМВ очень опасен. При остром, недавно произошедшем заражении в крови появляются IgM — это т.н. ранние антитела. В дальнейшем IgM исчезает и ему на смену приходят полноценные, зрелые антитела — IgG. Наличие IgG говорит о том, что в крови имеются защитные клетки в отношении конкретной инфекции. Т.е. в обстоятельствах, изложенных в письме, речь идет не об иммунитете вообще, а об иммунитет именно к ЦМВ, т.е. обнаруживается IgG к ЦМВ. Есть IgG, но нет IgM — это самая оптимальная ситуация, это значит, что острой болезни нет, что организм имел опыт общения с данным вирусом и выработал к нему защиту. Все описанное, описано в максимально упрощенной форме, тем не менее, это азбука медицины. Человек с дипломом врача не знать этого не может. Когда у 2-месячного ребенка обнаруживается IgG к ЦМВ, но нет IgM, так это означает, что в крови обнаружены полноценные зрелые антитела к ЦМВ, которые достались ребенку от матери. Т.е. у матери, когда-то был контакт с ЦМВ, у нее есть к нему антитела, эти антитела защищают мать, она передает их ребенку, и они определенное время защищают ребенка. Со временем концентрация антител уменьшается, что, собственно, и подтверждается анализами, которые эпизодически ребенку проводятся. Вопрос: что в этой ситуации может быть поводом для того, чтобы ребенку не делать прививки? Ответа нет. Т.е. никакого разумного, доступного здравому смыслу объяснения не существует. Если врач, запретил прививки потому, что он не знает, что такое IgG к ЦМВ, то, во-первых, это не врач, а во-вторых, куда же смотрят все эти многотысячные контролирующие органы, кафедры, институты усовершенствования, аттестационные комиссии? Если врач знает, что такое IgG к ЦМВ, но прививки запретил (по злому умыслу, из вредности, потому, что имеет процент от лаборатории, которая проводит исследование на ЦМВ), так это чистый криминал, это за пределами добра и зла. Теперь смотрите, что происходит дальше. Причем заметьте, происходит не в каком-нибудь захолустье, а в Ленинградской области! Мама бегает по врачам. Мама просит: привейте моего ребенка! Я боюсь, защитите нас! В городе корь! Мы хотим в детский сад! Привейте!!! А врачи говорят — нет! Даже особые специалисты — иммунологи, для которых все эти IgG и IgM — просто стихия, даже инфекционисты, которые просто асы в IgG и IgM, даже особо заслуженные педиатры в частных клиниках, которые уж точно должны в этих IgG и IgM разбираться, так вот все они говорят — нет! Мне бы не хотелось думать, что все они тоже не знают… Но почему, если один, с позволения сказать, доктор, написал не глупость, а просто глупость — т.е. глупость простую и очевидную, почему нельзя это поправить — поправить одним телефонным звонком — дескать, здрасти, Марьиванна, это иммунолог Иванов, вы там глупость написали позорную, так мы ребеночку все-таки прививку сделаем, а вы уж исправьте, а то стыдно за профессию нашу… Да не тут-то было! Все в один голос говорят: кто это сказал, пусть теперь иначе скажет. А наше дело — сторона! Прямо хочется выть и рыдать. Ну нельзя же так, совсем без стыда и совести, только потому, что им, нормальным и честным «…так страшно спорить с врачом! А вдруг я — без мед образования же все-таки! — не права…»… Давайте еще раз посмотрим на все это под совершенно конкретным углом зрения. Итак, есть такая болезнь — коклюш. Болезнь, смертельно опасная для детей первого года жизни, и очень опасная, чреватая серьезными осложнениями для детей раннего возраста. Ребенок ИМЕЕТ ПРАВО быть защищенным от этой болезни. Это право ГАРАНТИРУЕТСЯ ребенку государством. Государство включило вакцину от коклюша в календарь прививок и тем самым торжественно пообещало, что каждый ребенок бесплатно получит прививку от коклюша в возрасте три месяца. Некто, называющий себя врачом, лишил ребенка этого права. Нам уже 14 мес. Пока нам везет. Что будет дальше? Мама не понимает, что это преступление. А все эти инфекционисты (!!), иммунологи (!!!), педиатры — они как? Они что, тоже не понимают? Или просто не хотят связываться? Но дитя тут при чем? Это государство не понимает, что каждый медотвод от прививок — это фактически лишение ребенка права на получение защиты от опасной для жизни инфекционной болезни? Если понимает, так почему нет системы защиты детей от подобных врачей? Почему один врач не может исправить откровенную и очевидную некомпетентность другого? Тем не менее, именно государство создало документ, который называется «Методические указания МУ 3.3.1.1095-02 3.3.1. Вакцинопрофилактика «Медицинские противопоказания к проведению профилактических прививок препаратами национального календаря прививок» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ от 9 января 2002 г.)» и, само собой разумеется, что никакие IgG к ЦМВ не рассматриваются в качестве противопоказаний к вакцинации. Более того, в этом документе четко написано: «использование педиатром ложных противопоказаний должно рассматриваться как свидетельство его некомпетентности в вопросах иммунопрофилактики со всеми вытекающими отсюда мерами». Горько, что все эти меры только на бумаге… Вдвойне горько, что неправильная, или неадекватная, или заведомо преступная трактовка результатов лабораторных исследований приобретает просто гигантские масштабы. Десятки беременных пребывают в стрессовом состоянии именно потому, что у них обнаруживаются IgG! К ЦМВ, к герпесу, к токсоплазме и т.п. И эти антитела, которые во всем цивилизованном мире являются поводом к успокоению, у нас — повод к волнениям и лечению!!! А когда после обнаружения IgG к токсоплазме врач советует подумать об аборте… Скажете — такого не бывает! Бывает!
В общем, вывод обычный и традиционный: пока государство не начнет реально защищать права ваших детей, вы — мамы и папы — их единственные защитники. Учитесь! Учитесь, чтобы защитить, не опоздать, не наделать глупостей…
***
Боженька! Ну где же взять силы все это читать! Вот только решил разместить на сайте, открываю почту, письмо. Это не Ленинградская область, это уже Полтава… Фрагменты: «Мы с мужем планируем беременность. И это как раз самое хорошее и светлое событие в жизни нашей семьи. Мы сами родом из Полтавы, но последние полгода живем во Львове. 2 недели назад я была в Полтаве и решила проконсультироваться со своим гинекологом, так как мы посчитали, что в принципе не важно, где сдавать анализы, но со своим доктором (который знает все болезни либо же просто анализы) все же проще проконсультироваться. Я сдала 6 анализов: … обнаружены ЦМВ Ig G — 146,3 U/ml, к Токсоплазме Ig G, а также Герпес простой Ig G (HSV) — 4,41 COl. Врач сказала, что за 1-1,5 месяцев до беременности нужно эти 2 вируса пролечить (курс лечения 14-15 дней), то есть понизить содержание этих антител на момент зачатия. Лечить или не лечить дело наше, но по ее словам, лучше бы это сделать, так как цитомегаловирус «отвечает» за центральную нервную систему и с вероятностью 50 на 50 может родиться ребенок с болезнью Дауна либо другой болезнью, связанной с нервной системой. Якобы она знает такой случай, когда семейная пара, ведущая здоровый образ жизни и будучи здоровыми, решили не понижать это количество антител и родили ребенка с болезнью Дауна. Нас смутило, что врач-гинеколог сказала, что никаких витаминов не нужно принимать, пресс качать тоже не нужно (за время беременности он все равно атрофируется), вести такой же образ жизни как и раньше, правильно питаться. Ни к каким другим специалистам для обследования тоже не направила. Особенно это смутило после того, как мы посмотрели Вашу телепередачу о «Планировании беременности», в которой Вы говорили о фолиевой кислоте, ТОРЧ-анализах на краснуху, ветрянку и прочих, анализах крови и мочи, УЗИ, флюорографии, вакцинации, приеме лекарств до и во время беременности. Могу ли я сама себе приписать фолиевую кислоту или витамины? Или все же лучше сходить к другому врачу с имеющимися уже анализами и сдать дополнительные?»
Как мне быть? Как объяснить, что врач, который якобы лечит-понижает Ig — это не врач! Как объяснить, что никакой связи ЦМВ и болезни Дауна нет и быть не может? Как быть, если весь мир рекомендует до беременности фолиевую кислоту, а великий местный гинеколог не рекомендует? И всем, всем на это наплевать! Потому что те, кто этого гинеколога контролирует, знают еще меньше. И все это, вся система — в России, на Украине — это уже не медицина. Это беда, прикрытая разговорами о том, что надо повышать рождаемость! Да как же можно с такими гинекологами повысить рождаемость?!
Учитесь, девочки, пожалуйста!
Дополнение от 03.04.2012 Здравствуйте, Евгений Олегович. Возможно, вам будет интересно узнать о развитии событий. Я Вам писала про ЦМВ и медотвод от прививок. Вдохновленная вашим ответом, по совету соседки-юриста, я написала 3 одинаковых письма с просьбой пояснить мне позицию минздрава и объяснить, какому пункту МУ про медотводы соответствует наш случай. Отослала в РосЗдравНадзор, в Комитет по Здравоохранению СПб и лично директору НИИ ДИ (это в НИИДИ нам медотвод поставили). Возможно, я перегнула палку, но куда писать я не была уверенна и на всякий случай написала всем. Да и веры в ответную реакцию не было. Но через 2 недели реакция-таки последовала. Она была разной, мне и писали и звонили из разных мест, но основное (сработало письмо директору) — позвонила главный иммунолог СПб (НИИДИ вообще основное заведение в СПб по вопросам вакцинации и иммунологии) и бодрым голосом пригласила приезжать к ним на вакцинацию в общем порядке. Нет, дополнительных никаких анализов сдавать не надо, только как все — общие кровь и мочу. Да, оснований для медотвода нет. Нет, к кому бы вы ни попали на прием, прививку вам поставят, вы сейчас тут личность известная, я и сама хочу на вас посмотреть, вас в пример другим можно ставить… Вчера Ярославу поставили первый Пентаксим. Пока все в порядке, реакций/осложнений нет. Надеюсь, и не будет ни сейчас ни при дальнейшей вакцинации. Интересно, а если бы я не написала эти письма? До какого возраста медотвод бы продлевали? Очень многое у нас так: на вопросы «снизу» не отвечают, а по указке «сверху» сразу работа начинается… И, если нет другого выхода, совет всем — не лениться и не бояться обращаться в вышестоящие инстанции и отстаивать свои права.
В продолжение темы — следующее письмо.
Добрый день Евгений Олегович!!! Выражаю Вам свою искреннюю благодарность за Ваши труды. Они очень помогают многим и многим! Возможно, Вам будет интересно прочитать о еще одном случае ложных медотводов в Санкт-Петербурге. Я решила написать потому, что в очередной раз просматривая раздел Вашего сайта «Письма», случайно наткнулась на письмо «Иммуноглобулины, прививки и права ребенка» и дополнение к нему о разрешении этой истории. И речь идет об одном и том же лечебно-профилактическом учреждении. Своей историей, которую я Вам хочу рассказать, я уже делилась в Клубкоме. Суть истории такова: у нас от службы дети сотрудников прикреплены для дополнительного медицинского обслуживания к крупному и уважаемом медицинскому учреждению НИИ детских инфекций. В начале года отдел кадров собрал списки детей и передал их в НИИ, в начале же года надо было пройти там диспансеризацию. Но моя дочь в феврале, в возрасте 1,5 лет пошла в детский сад и стала часто болеть, потому нам было не до диспансеризации в этом НИИ, так как средь зимы-весны, в эпидемию ОРВИ везти ребенка общественным транспортом в общественное же место мы не видели резона. В мае, когда мы в очередной раз сидели с ОРВИ дома и в сад не ходили, уже поправлялись, я решила восполнить этот пробел и пройти-таки эту пресловутую диспансеризацию до отъезда на отдых в Турцию. Пришли к педиатру. Выясняя анамнез и количество заболеваний в последнее время, врач сделала круглые глаза, услышав о том, сколько раз переболела ОРВИ моя дочь, начав посещать сад. Я резонно возразила, что не считаю ее уникальной в этом вопросе, а также, что раз она часто и много успела поболеть за 3 месяца (6 раз), это говорит о том, что она быстро и легко поправляется, кроме одного раза, когда мы из-за ожога попали в больницу, а оттуда на следующие сутки уехали с бактериальным бронхитом и вирусной кишечной инфекцией, но это — отдельная история, которой я тоже делилась в КлубКоме. Хотя, конечно, это не отменяет того факта, что по правилам отечественной педиатрии моя дочь официально записана в ЧБД. Но этим я успешно воспользовалась, оформив дочке с сентября перевод в хороший садик, который является по профилю оздоровительным, непосредственно во дворе нашего дома. Педиатр нас осмотрела, написала список специалистов, к которым нам надо пойти и дала направление на анализы. В лабораторию надо было бежать бегом, пока она не закрылась. Пошли мы в лабораторию, где выяснилось, что у Ани будут брать кровь из вены, да еще и в три пробирки, а также мазок из зева. То, как у маленького ребенка брали кровь из вены — это отдельная история. С истерикой взяли, мазок тоже. После лаборатории к врачам на диспансеризацию мы уже не пошли, потому что вести бьющегося в истерике ребенка, например, к неврологу, я не видела никакого смысла. Педиатр разрешила нам пройти врачей через неделю, когда придем узнавать результаты анализов. Пришли мы через неделю, прошли врачей, пошли к педиатру. Она мне проникновенным голосом сообщает, что у дочери в зеве живет микоплазма, а в крови методом ПЦР обнаружили вирус герпеса 6 типа, и о, возрадуйтесь, нет антител к инфекционному мононуклеозу, нет антител к ЦМВ, иммуноцитохимическое исследование не обнаружило хламидий. По ее лицу мне показалось, что врач ждет, что я там упаду в обморок от услышанного, ну или, как минимум, очень сильно расстроюсь. Мой вопрос: «Ну и что? Ее ни микоплазма, ни вирус герпеса 6 типа сейчас никак не беспокоят», поставил ее в тупик. Она мне начала что-то рассказывать про то, что все это нужно срочно пролечить. Я ответила, что вирус герпеса сейчас ничего острого у Ани не вызывает, а признаков бактериальной инфекции у Ани тоже нет, потому лечить ей микоплазму предложенным весьма серьезным антибиотиком ровамицином и кормить ее ацикловиром, я не вижу никакого смысла. Вирус герпеса из крови, если он уже есть, от ацикловира никуда не денется, в моем понимании… Немного поговорив со мной, врач согласилась, что сейчас антибиотик не нужен, но вот если у Ани приключится снова насморк или кашель, то вот тогда и надо будет полечить микоплазму. Следующий вопрос: «А где гарантия, что приключившийся насморк или кашель не будет вирусным, а если даже и предположить, что будет он бактериальным, то где гарантия, что вызван он будет именно микоплазмой, а не стафилококком, стрептококком или еще кем-то?» снова поставил врача в тупик… Но ДАЛЬНЕЙШЕЕ меня шокировало еще больше: после беседы о резонности лечения микоплазмы и ВГ 6 типа врач мне дала заранее приготовленную выписку, где в подробностях было прописано лечение, а также было написано: «МЕДОТВОД от прививок на 3 месяца»… Честно говоря, это было больше похоже на шутку… Из-за частых болезней с февраля у нас образовалось отставание от календаря вакцинации: не сделана ревакцинация АКДС, не сделано второе введение ревакцинации от полиомиелита. Кроме того, я хотела сделать Ане прививку от пневмококковой инфекции. Вот уже почти месяц мы здоровы, и нам говорят, что не надо прививаться все предстоящее лето… И пробу Манту ставить тоже не надо… В сентябре ребенок снова пойдет в сад и начнет болеть. Ее ж так никогда будет не привить… Ну когда нам нагонять отставание, как не летом? При этом врач пояснила, что в августе надо будет повторить анализы… Ну скажите, ну куда денется мирно с Аней сосуществующая условно патогенная микоплазма и ВГ 6 типа??? С уважением Арина
— Комаровский Е. О.
Показания к применению препарата Иммуноглобулин человеческий
Заместительная терапия в целях профилактики инфекций при синдроме первичного иммунодефицита: агаммаглобулинемии, обычных вариабельных иммунодефицитах, обусловленных агаммаглобулинемией или гипогаммаглобулинемией, дефиците подклассов lgG; заместительная терапия в целях профилактики инфекций при синдроме вторичного иммунодефицита, обусловленном хроническим лимфолейкозом, СПИДом у детей, пересадкой костного мозга; идиопатическая (иммунного происхождения) тромбоцитопеническая пурпура; синдром Кавасаки (обычно в качестве дополнения к стандартному лечению препаратами ацетилсалициловой кислоты); тяжелые бактериальные инфекции, включая сепсис (в комбинации с антибиотиками), и вирусные инфекции; профилактика инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении (менее 1500 г); синдром Гийена — Барре и хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; нейтропения аутоиммунного генеза и аутоиммунная гемолитическая анемия; истинная эритроцитарная аплазия, опосредованная через антитела; тромбоцитопения иммунного происхождения, например постинфузионная пурпура или изоиммунная тромбоцитопения новорожденных; гемофилия, вызванная образованием антител к фактору Р; лечение тяжелой псевдопаралитической миастении; профилактика и лечение инфекций при терапии цитостатиками и иммунодепрессантами; профилактика привычного выкидыша.
Применение препарата Иммуноглобулин человеческий
В/в капельно. Схему применения устанавливают индивидуально с учетом показаний, тяжести заболевания, состояния иммунной системы больного и индивидуальной переносимости. Приводимые ниже режимы дозирования носят рекомендательный характер. При синдромах первичного иммунодефицита разовая доза составляет 200–800 мг/кг (в среднем 400 мг/кг). Вводят с интервалом 3–4 нед для достижения и поддержания минимального уровня lgG в плазме крови, составляющего не менее 5 г/л. При синдромах вторичного иммунодефицита разовая доза составляет 200–400 мг/кг. Вводят с интервалом 3–4 нед. Для профилактики инфекций у больных, которым проводят аллотрансплантацию костного мозга, рекомендуемая доза составляет 500 мг/кг. Ее можно вводить однократно за 7 дней до трансплантации и затем повторять 1 раз в неделю на протяжении первых 3 мес после трансплантации и 1 раз в месяц в последующие 9 мес. При идиопатической тромбоцитопенической пурпуре назначают в начальной разовой дозе 400 мг/кг, вводимой 5 дней подряд. Возможно назначение суммарной дозы 0,4–1 г/кг однократно или в течение 2 последовательных дней. При необходимости в дальнейшем можно вводить по 400 мг/кг с интервалами 1–4 нед для поддержания достаточного количества тромбоцитов. При синдроме Кавасаки вводят 0,6–2 г/кг в несколько приемов в течение 2–4 дней. При бактериальныx инфекциях (включая сепсис) и вирусных инфекциях вводят 0,4–1 г/кг ежедневно в течение 1–4 дней. Для профилактики инфекции у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении вводят 0,5–1 г/кг с интервалом 1–2 нед. При синдроме Гийена — Барре, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии вводят 0,4 г/кг в течение 5 последовательных дней. При необходимости 5-дневные курсы лечения повторяют с интервалами 4 нед. В зависимости от конкретной ситуации лиофилизированный порошок можно растворять в 0,9% р-ре натрия хлорида, в воде для инъекций или в 5% р-ре глюкозы. Концентрация иммуноглобулина в любом из этих р-ров может варьировать от 3 до 12% в зависимости от используемого объема. Больным, впервые получающим иммуноглобулин, рекомендуется вводить его в виде 3% р-ра, причем начальная скорость вливания должна составлять от 0,5 до 1 мл/мин. При отсутствии побочных эффектов в течение первых 15 мин скорость вливания можно постепенно повысить до 2,5 мл/мин. Больным, регулярно получающим и хорошо переносящим иммуноглобулин, его можно вводить в более высокой концентрации (вплоть до 12%), однако начальная скорость инфузии должна быть невысокой. При отсутствии побочных эффектов скорость инфузии можно постепенно повышать.
Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) обладают уникальным иммуномодулирующим эффектом благодаря широкому спектру воздействия на иммунную систему на разных уровнях. Первоначально ВВИГ применяли для заместительной терапии при иммунодефицитах. Исследования в терапии различных заболеваний и накопленный опыт применения привели к резкому увеличению показаний к применению ВВИГ. Сегодня примерно 70% ВВИГ применяются для терапии пациентов с аутоиммунными заболеваниями.
Протоколы лечения аутоиммунных заболеваний нервной системы у детей часто основаны на опыте терапии у взрослых, но, несмотря на клиническое и патогенетическое сходство, в ряде случаев широко используемые методы лечения у взрослых имеют другие эффекты у детей. Например, длительная терапия кортикостероидами у детей может привести к серьезным и дорогостоящим при лечении медицинским осложнениям. Проведение плазмафереза у пациентов младшего возраста представляет также проблему, что связано с рядом нежелательных явлений. Новые иммуномодулирующие агенты, такие как микофенолата мофетил и ритуксимаб, хотя и показывают многообещающие результаты при ретроспективных когортных исследованиях, но не изучены широко у детей, необходимы сравнительные исследования их эффективности, переносимости и долгосрочных побочных эффектов. В связи с тем, что применение ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях у детей может рассматриваться как весьма эффективный метод, который хорошо переносится, нами был проведен анализ имеющихся в медицинской литературе данных о применении ВВИГ в детской неврологии.
Исторические аспекты применения ВВИГ
Золотой порой иммунологии можно назвать конец XIX и начало XX веков, когда были обнаружены и впервые применены для предупреждения и лечения заболеваний антитела (АТ) [1].
В 1930-х годах педиатр Чарльз Ф. Мак Канн и химик А. Грин выделили глобулиновую вытяжку из измельченной человеческой плаценты и применили ее для профилактики и лечения кори у детей. Несмотря на то, что ткань плаценты, являющаяся предположительно источником АТ, была загрязнена продуктами тканевого распада, часто приводящими к реакциям немедленного типа, экстракт плаценты в течение нескольких лет применяли как эффективное терапевтическое средство.
Во время Второй мировой войны Э. Кон и его коллеги из Гарвардского университета разработали метод спиртового фракционирования плазмы крови при низких температурах, выделив альбумин в достаточном объеме для лечения шока и фракции обогащенных иммуноглобулинов (ИГ). Дополнительные модификации в последующем привели к созданию крупномасштабного фракционирования плазмы крови и получению первых ИГ.
В 1952. г. О. Bruton предложил внутримышечный гаммаглобулин для профилактики бактериальных инфекций у детей с наследственной агаммаглобулинемией [2]. Внутримышечное введение препарата имело ряд недостатков: низкую скорость всасывания, значительное их разрушение и выраженную болезненность в месте введения препарата, что особенно нежелательно было в детской практике.
Препараты ВВИГ, разработанные в конце 1970-х годов, почти сразу заменили внутримышечный ИГ и оказались весьма эффективны в профилактике инфекционных осложнений при иммунодефицитных состояниях [3—5].
ВВИГ, применяемые сегодня в клинической практике, это поливалентные ИГ, изготовленные из плазмы крови более 1000 здоровых доноров. Большое число доноров обеспечивает широкий спектр антител как против часто встречающихся чужеродных антигенов, так и естественных А.Т. Стандартные поливалентные ВВИГ 4-го поколения содержат более 95% IgG и имеют низкое содержание IgM и IgA. Распределение субклассов IgG в современных препаратах ВВИГ соответствует профилю нормальной сыворотки.
Технологии производства ВВИГ продолжают совершенствоваться. Инновационные способы очистки белка, инактивации и удаления вирусов позволяют создавать качественно новые продукты. Так, для производства препарата гамунекс-С («Grifols Therapeutics Inc.», США) был внедрен метод, объединяющий процессы очистки белка, вирусной инактивации и элиминации — каприлат-хроматография, который позволяет значительно сократить время производства препарата (на 70%) и стадии обработки плазмы крови, получая при этом высокоочищенный продукт. Использование анионообменной хроматографии позволяет максимально сохранить природную нативную структуру и физиологическое распределение подклассов IgG, получить чистую фракцию IgG, свободную от полимеров, агрегатов и активаторов прекалликреина, что существенно снижает риск побочных эффектов [6]. В 2014 г. было анонсировано внедрение в производство препарата привиджен, абсолютно нового дополнительного этапа очистки — иммуноаффинной хроматографии, который позволяет снижать титры анти-А- и анти-В-изогемагглютининов до минимально определяемых, что сводит риск развития гемолитических реакций к нулю [7].
Механизмы действия ВВИГ
Действие ВВИГ на иммунную систему пациентов изучается на протяжении последних 30 лет, но остается до конца не уточненным. Предполагается несколько вариантов механизма действия ИГ, а именно нейтрализация суперантигенов (доказана способность ВВИГ снижать суперантиген-опосредованную активацию и клональную экспансию цитотоксических Т-лимфоцитов) [8]; насыщение FcRn, что приводит к увеличению катаболизма IgG, в том числе и АТ [9]; ингибирование комплемента за счет конкурентного связывания некоторых фракций экзогенного IgG c С1q-компонентом комплемента и предупреждение формирования мембранолитического атакующего комплекса (МАК) [10]; способность экзогенных ИГ регулировать продукцию цитокинов (ВВИГ содержат естественные нейтрализующие АТ к цитокинам и их рецепторам, в том числе TGFβ, оказывающий иммуномодулирующий и иммуносупрессивный эффекты) [11, 12]; антиидиотипические взаимодействия (ИГ напрямую блокируют контакт АТ с мишенью или путем связывания и уничтожения клеток, экспрессирующих АТ). Этот механизм лежит в основе терапии неврологических заболеваний, в патогенезе которых основная роль отводится антитело-опосредованным аутоиммунным процессам [13—15].
Другие предполагаемые механизмы действия ВВИГ включают модуляцию молекул адгезии, ингибирование созревания дендритных клеток, подавление процесса демиелинизации нервных волокон и косвенную поддержку ремиелинизации [16].
Клиническое применение ВВИГ
Изначально ВВИГ применяли для лечения пациентов с иммунодефицитными состояниями. Первичные иммунодефицитные состояния (агаммаглобулинемия, гипер-IgM синдром, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.) связаны с определенными генными мутациями [17]. Вторичные иммунодефицитные состояния, такие как гипогаммаглобулинемии, возникают при вирусных инфекциях, В-клеточных лимфомах, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, проведении иммуносупрессивной терапии и др. состояниях [18]. При иммунодефицитных состояниях с заместительной и профилактической целью вводят ВВИГ в дозе 200—800 мг/кг каждые 3—4 нед [19].
В 1981 г. P. Imbach и соавт. [20] впервые отметили положительный эффект введения высоких доз ВВИГ у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, рефрактерных к стандартным методам терапии. Позже такое лечение применили при синдроме Кавасаки [21, 22]. В настоящее время эффективность высокодозной терапии ВВИГ доказана при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, болезни Кавасаки, дерматомиозите, синдроме Гийена—Барре (сГБ), хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП), миастеническом синдроме Ламберта—Итона и др.
История применения ВВИГ в неврологии насчитывает более 30 лет. Первые публикации о применении ВВИГ для лечения миастении датируются 1983 г. В настоящее время ВВИГ считаются эффективным средством для лечения ряда неврологических расстройств, в том числе аутоиммунных заболеваний у детей. Ниже рассматриваются наиболее частые аутоиммунные состояния в детской неврологии, при которых назначаются ВВИГ. При анализе данных литературы учитывались рекомендации EFNS (European Federation of Neurological Societies) по применению ВВИГ при различных неврологических заболеваниях, где доказательная база составлена в соответствии с классами достоверности (классы I—IV согласно Classification of evidence scheme), а разработанные рекомендации подразделены на уровни (А, В и С) [23].
ВВИГ при аутоиммунных заболеваний периферической нервной системы
На сегодняшний день ВВИГ нашли широкое применение как по зарегистрированным показаниям (СГБ, ХВДП), так и «off-label» (по незарегистрированным в настоящее время показаниям).
Cиндром Гийена—Барре (сГБ)
СГБ — наиболее частая причина острого вялого паралича у детей со времен успешного введения программы вакцинации от полиомиелита. При СГБ отмечается острое нарастание неврологических симптомов в течение 3—4 нед, приводящее к выраженным параличам конечностей и дыхательных мышц [24, 25]. Заболеваемость СГБ в возрасте 0—15 лет составляет 0,34—1,34 на 100 000 населения в год (у взрослых — 1 на 100 000 человек в год) [26, 27]. Прогноз СГБ у детей лучше, чем у взрослых, особенно если заболевание диагностируется и лечится на ранней стадии, хотя восстановительный период более продолжительный (от нескольких недель до месяцев). Полное функциональное восстановление происходит у 90—95% детей с СГБ, у 5—10% пациентов могут остаться стойкие двигательные нарушения или отмечается длительная дистальная дизестезия в конечностях. Летальный исход у детей составляет менее 5% и часто связан с дыхательной недостаточностью в сочетании с сердечными аритмиями [28].
Специфическая терапия при СГБ проводится с момента определения его аутоиммунной природы. Плазмаферез был введен в качестве возможного лечения в 1978 г., его эффективность подтверждена в двух рандомизированных контролируемых исследованиях, проведенных в 1985 г., что позволило признать плазмаферез золотым стандартом лечения СГБ [28]. В 1988 г. была предложена терапия ВВИГ [29], в 1992 г. показана сходная эффективность ВВИГ и плазмафереза в лечении СГБ [30].
Применение ВВИГ является наиболее безопасным методом лечения СГБ, особенно в педиатрии [30, 31]. В двух рандомизированных педиатрических исследованиях показана эффективность ранней терапии ВВИГ по сравнению с плацебо (класс II) [32] и терапии с поздним началом (класс II) [33]. Применение ВВИГ значительно сокращало период от дебюта первых неврологических симптомов до полного выздоровления пациента [34, 35]. Другое ретроспективное исследование также показало эффективность применения ВВИГ у детей с СГБ (класс IV) [36]. В медицинской литературе имеются многочисленные публикации, показывающие эффективность ВВИГ в снижении тяжести и продолжительности СГБ у детей при применении в качестве эмпирической терапии [34].
Согласно рекомендациям EFNS, у пациентов с СГБ в качестве первой линии терапии рекомендуется применение ВВИГ или плазмафереза (уровень А), однако предпочтительнее использовать ВВИГ в связи с лучшей переносимостью (уровень В). У детей ВВИГ следует назначать в качестве терапии первой линии (уровень С) [23]. При СГБ рекомендуется применять ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг массы тела в сутки в течение 5 дней (курсовая доза — 2 г/кг массы тела), что может привести к улучшению на 2—3-й день после начала терапии. Возможно введение той же курсовой дозы по более быстрой схеме: по 1 г/кг массы тела в сутки в течение 2 дней. При рецидивах у пациентов, успешно пролеченных ВВИГ, рекомендуется назначение повторного курса ВВИГ (класс IV). У больных, не ответивших на первый курс ВВИГ, также возможно назначение повторного курса (класс IV) [23].
Кортикостероиды неэффективны в лечении СГБ (класс II) [30]. Учитывая короткий, монофазный характер течения СГБ, нет необходимости в назначении иммуносупрессивных препаратов.
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)
ХВДП
характеризуется симметричной, проксимальной и дистальной слабостью мышц с нарушением чувствительности и гипо- или арефлексией. Диагноз ХВДП рассматривается при нарастании симптомов на протяжении 8 и более нед. По течению ХВДП может быть рецидивирующе-ремиттирующей, хронически прогрессирующей или монофазной. Иногда встречается ХВДП с острым началом и ее трудно отличить от СГБ. У детей чаще встречается рецидивирующее течение ХВДП, реже — монофазное [37].
В терапии ХВДП доказана эффективность применения кортикостероидов, плазмафереза и ВВИГ [38—41]. При этом пациенты, не ответившие на один вид лечения, могут хорошо отвечать на другой [42]. Выбор метода лечения для конкретного пациента проводится с учетом его индивидуальных особенностей: возраста, тяжести состояния, наличия сопутствующих заболеваний, риска развития возможных побочных эффектов предполагаемой терапии.
Кортикостероиды применяются как у взрослых, так и у детей с ХВДП. Положительный эффект кортикостероидов был описан в рандомизированном контролируемом и нескольких наблюдательных исследованиях (класс II) [41, 43], за исключением моторной формы, при которой кортикостероиды могут быть вредны [44, 45]. Общепринятая доза преднизолона составляет 1—1,5 мг/кг в сутки (но не более 60 мг/сут) в качестве стартовой терапии до 12 нед, при улучшении двигательных функций доза должна быть снижена до поддерживающего уровня; терапия должна продолжаться 1 или 2 года до полной отмены при восстановлении нарушенных функций. Если кортикостероиды выбраны в качестве первой линии терапии, то предпочтительнее внутривенная пульс-терапия: метилпреднизолон по 20—30 мг/кг массы тела, не более 1000 мг ежедневно в течение 3 последовательных дней каждые 4—6 нед (3—6 мес). Большой разницы в стойкости ремиссии после ежемесячной пульс-терапии дексаметазоном, метипредом и пероральным ежедневным приемом преднизолона в течение 6 мес не выявлено, но внутривенное введение приводило к более быстрому улучшению состояния пациентов и меньшим побочным эффектам [46, 47].
При применении плазмафереза положительный эффект наступает быстро, но является краткосрочным, что не позволяет его использовать в монотерапии для стабилизации ХВДП (класс I) [40]. Плазмаферез из-за инвазивности, относительной затратности по времени и высокого риска развития нежелательных реакций показан у детей только в случаях неэффективности ВВИГ, кортикостероидов или по жизненным показаниям [48].
В отличие от СГБ при ХВДП для сохранения достигнутого улучшения функционального статуса требуется длительная поддерживающая терапия. Хотя кортикостероиды и относятся, наряду с ВВИГ, к препаратам первой линии терапии ХВДП, их действие зачастую развивается медленно и часто исчезает ответная реакция на терапию. Необходимость длительной терапии при ХВДП в свою очередь способствует повышению рисков развития у детей тяжелых побочных эффектов, связанных с применением кортикостероидов: замедление роста, остеопороз, риск спонтанных переломов, синдром Кушинга, развитие стероидной катаракты, глаукомы, миопатии, сахарного диабета, артериальной гипертонии, стероидных язв желудочно-кишечного тракта, нарушений поведения (агрессивность, диссомния) и повышенного риска инфекций. На наш взгляд, у детей, учитывая вышеперечисленные побочные эффекты, кортикостероиды желательно назначать в качестве второй линии терапии и вводить их при обострениях и/или при частичном или полном отсутствии эффекта от ВВИГ.
Анализ двойных слепых рандомизированных клинических исследований показал достоверную эффективность ВВИГ у пациентов с ХВДП (класс I) [41, 49—52]. Самое крупное международное исследование с участием 117 пациентов с ХВДП из 33 стран (ICE) показало эффективность применения 10% ВВИГ в нагрузочной дозе 2 мг/кг массы тела, разделенной на 2—5 дней, с последующей поддерживающей дозой 1 мг/кг в течение 1—2 дней каждые 3 нед в течение 24—48 нед [52]. Недавнее многоцентровое исследование также показало эффективность применения 10% ВВИГ по указанной выше схеме [53]. H. McMillan и соавт. опубликовали результаты применения ВВИГ у 30 детей и, сопоставив полученные данные с данными, имеющимися в литературе, представили обобщенный анализ 11 сообщений о результатах терапии в общей сложности 143 детей с ХВДП. 80 пациентов детского возраста, получавшие ВВИГ в качестве первой линии, показали хороший ответ на терапию. Большинство детей получали ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, затем 1—2 г/кг каждые 4 нед. После клинического выздоровления ВВИГ постепенно отменяли, увеличивая интервал между процедурами лечения [38].
В зависимости от тяжести и ожидаемой длительности лечения иммуносупрессивные препараты (азатиоприн, метотрексат и др.) в комбинации с кортикостероидами могут рассматриваться в качестве терапии при неэффективности других методов (ВВИГ, кортикостероиды или плазмаферез) или для сокращения потребности в ВВИГ или плазмаферезе (класс IV) [46, 54, 55].
Азатиоприн также может применяться в качестве стероид-щадящей терапии при ХВДП у детей (класс IV) [54]. Начальная доза азатиоприна составляет 1 мг/кг в сутки в 1 или 2 приема. Доза может быть увеличена на 0,5 мг/кг в сутки каждые 4 нед до максимально допустимой [56]. Эффект препарата проявляется отсроченно в течение нескольких месяцев, длительность лечения может составить до 3 лет и более [57, 58]. В то же время в ряде исследований эффективность азатиоприна при добавлении к преднизолону не была показана [55, 59]. Циклоспорин, А (терапевтическая концентрация в крови должна быть 150 нг/мл) применяют у детей редко, чаще в комбинации с ВВИГ и кортикостероидами [60].
Резюмируя все вышесказанное, а также исходя из рекомендаций EFNS по лечению ХВДП [61], можно заключить, что в качестве препаратов первой линии при ХВДП рекомендуется применять ВВИГ (уровень А) или кортикостероиды (уровень С). При выборе терапии необходимо учитывать наличие противопоказаний, риск развития нежелательных реакций, ассоциированных с тем или иным методом, тяжесть состояния, наличие сопутствующих заболеваний. При чисто моторной форме ХВДП в качестве терапии первой линии рекомендуется применение ВВИГ. При положительном ответе на терапию ВВИГ необходимо постепенно снижать дозу (или увеличивать интервалы между введениями) до минимально необходимой с последующей отменой препарата. В промежутке между курсами ВВИГ состояние больных не должно ухудшаться, доза и интервалы между курсами должны определяться стабильностью состояния пациента.
У детей с ранней диагностикой ХВДП прогноз, как правило, благоприятный: 80% пациентов детского возраста, получающие ВВИГ и/или кортикостероиды, полностью восстанавливаются в течение 2—24 мес [37].
Мультифокальная моторная нейропатия (ММН)
ММН
— редкое курабельное заболевание. Начальные симптомы заболевания могут наблюдаться в возрасте 20—75 лет, но известны случаи ММН у детей. В основе ММН лежит избирательная демиелинизация двигательных волокон. Диагностическими признаками заболевания служат прогрессирующие асимметричные парезы, обычно более выраженные в дистальных отделах конечностей, на электромиографии — нарушение проведения по двигательным нервам с локальными блоками, проведение по сенсорным волокнам не нарушено. Анти-GМ1 АТ диагностируются у 40—90% пациентов.
В отличие от ХВДП при ММН пациенты не отвечают на терапию кортикостероидами или плазмаферезом, более того, применение данных методов может привести к ухудшению состояния [62—65]. Высокая эффективность ВВИГ при ММН была показана во многих открытых, а также в нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (класс I). На фоне применения ВВИГ наблюдалось увеличение мышечной силы, снижение титра антиганглиозидных антител GM1 и признаков блокады проводимости [66—68]. В ретроспективном исследовании с участием 40 пациентов с ММН у 70% наблюдалось увеличение мышечной силы, продолжительная ремиссия (>12 мес) при монотерапии ВВИГ была достигнута у 1/3 пациентов, примерно половине больных потребовались повторные курсы ВВИГ, лишь половине из них понадобилось добавление иммуносупрессивной терапии [69]. S. Vucic и соавт. было показано, что применение более высоких поддерживающих доз ВВИГ (1,6—2,0 г/кг за 4—5 дней) способствовало реиннервации, уменьшению числа блоков проведения и предотвращению аксональной дегенерации у 10 пациентов с ММН в течение 3,5—12 лет [70].
Согласно последним рекомендациям EFNS по лечению МНН, в качестве первой линии терапии рекомендуется назначение ВВИГ в дозе 2 г/кг за 2—5 дней (уровень А). При положительном ответе рассматривают возможность проведения повторных курсов (уровень С). Частота проведения поддерживающих курсов подбирается индивидуально в зависимости от ответа. Как правило, используются следующие режимы: 1 г/кг каждые 2—4 нед или 2 г/кг каждые 4—8 нед [71].
ВВИГ при воспалительных миопатиях
Дерматомиозит
Дерматомиозит — это приобретенная миопатия с кожными проявлениями, первыми признаками заболевания являются слабость проксимальных мышц и высыпания фиолетового оттенка на лице и конечностях. При дерматомиозите в качестве первой линии терапии применяются кортикостероиды. Режим терапии подбирается индивидуально, на практике используются высокие стартовые дозы преднизолона (0,75—1 мг/кг в сутки, в легких случаях доза может быть меньше) в течение 1—2 мес до достижения клинического эффекта с последующим снижением дозы на 5—10 мг в месяц под контролем эффективности и побочных эффектов до достижения минимальной поддерживающей дозы, позволяющей контролировать патологический процесс. В тяжелых случаях возможна пульс-терапия метилпреднизолоном по 20—30 мг/кг массы тела (не более 1000 мг) ежедневно в течение 3 последовательных дней. При отсутствии объективных признаков улучшения после 3 мес терапии кортикостероидами пациент может считаться стероид-резистентным, и его следует переключить на препараты второй линии терапии. Резистентность к стероидам развивается довольно часто. К тому же переход на вторую линию терапии может быть обусловлен развитием у пациентов тяжелых побочных реакции на фоне длительной терапии высокими дозами кортикостероидов. В качестве препаратов второй линии могут рассматриваться ВВИГ, иммуносупрессанты, комбинированная терапия [72, 47]. В ряде клинических исследований, включая одно рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, была показана эффективность применения ВВИГ в комбинации с преднизолоном или иммуносупрессантами у пациентов, резистентных к терапии кортикостероидами и цитостатиками (класс II) [73, 74]. У детей с недостаточной эффективностью кортикостероидов или комбинированной терапии (кортикостероиды + цитостатики) добавление к терапии ВВИГ давало клиническое улучшение в 82% случаев и позволяло значительно снизить дозу преднизолона уже после 3 мес терапии [75—77]. В большинстве исследований ВВИГ использовались в дозе 2 мг/кг/мес за 2—5 дней в течение 3—6 мес [73, 75, 72]. Согласно рекомендациям EFNS по применению ВВИГ в лечении неврологических заболеваний, ВВИГ в сочетании с преднизолоном рекомендуется применять в качестве второй линии терапии у пациентов с дерматомиозитом, адекватно не ответивших на лечение кортикостероидами (уровень В). Для снижения дозы кортикостероидов у пациентов с дерматомиозитом рекомендуется назначение ВВИГ в комбинации с иммуносупрессивными препаратами (уровень С). Применение ВВИГ в монотерапии при дерматомиозите не рекомендуется. При тяжелом течении дерматомиозита возможно назначение ВВИГ в комбинации с иммуносупрессивными препаратами в качестве первой линии [23].
ВВИГ при аутоиммунных заболеваниях нервно-мышечного синапса
Миастения гравис (МГ)
МГ — аутоиммунное заболевание, клинически характеризующееся слабостью скелетных мышц и патологической мышечной утомляемостью. МГ относится к одному из наиболее поддающихся терапии заболеваний нервно-мышечной системы. Согласно Европейским рекомендациям по лечению заболеваний нервно-мышечной передачи, как у взрослых, так и у детей препаратами первой линии являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Стартовая доза пиридостигмина по 0,5—1 мг/кг (максимум 60 мг) каждые 4—6 ч во время бодрствования. Максимальная суточная доза составляет 7 мг/кг/сут или 300 мг/сут [78, 79]. При неэффективности ингибиторов ацетилхолинэстеразы возможно применение плазмафереза, ВВИГ, кортикостероидов. Кортикостероиды у детей должны применяться с осторожностью в связи с высоким риском развития нежелательных реакций. Необходимо начинать с низких доз — 0,5 мг/кг/сут с постепенным повышением до достижения эффекта, максимум 30 мг/сут [80]. W. Liew и соавт. показали высокий ответ на поддерживающую терапию ВВИГ (1 г/кг за 1—2 дня 1 раз в 2—3 нед), сравнимый с плазмаферезом у детей, не отвечающих на антихолинестеразные препараты (класс III) [81]. Эффективность применения ВВИГ при обострениях миастении (в суточной дозе 1—2 г/кг за 2—5 дней) была показана в 5 контролируемых проспективных исследованиях с участием 338 пациентов, 3 из которых относятся к I классу достоверности [82—84], 2 — ко II классу [85, 86]. Согласно рекомендациям EFNS по применению ВВИГ в лечении неврологических заболеваний (2008), ВВИГ эффективны у взрослых и детей для лечения миастенического криза, обострений и краткосрочной терапии тяжелых форм миастении (уровень рекомендаций А). Эффективность сопоставима с плазмаферезом, однако у детей терапия ВВИГ предпочтительней. ВВИГ также могут быть рекомендованы при неонатальной миастении [23].
ВВИГ при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях ЦНС
Рассеянный склероз (РС)
Клинические исследования по применению ВВИГ при обострениях в педиатрической практике РС до сих пор не проводились. Терапия в период обострений основана на опыте ведения взрослых с РС: метилпреднизолон по 20—30 мг/кг/сут в течение 3—5 дней. При невозможности применения кортикостероидов в связи с противопоказаниями, а также если, несмотря на проведенную пульс-терапию высокими дозами кортикостероидов, не наблюдается клинического улучшения состояния пациента (кортикорезистентность) или при снижении дозы кортикостероидов отмечается ухудшение состояния (стероидная зависимость), у детей предложено введение ВВИГ. Они могут быть использованы для постепенной отмены кортикостероидов и предотвращения рецидивов: ВВИГ используются ежемесячно совместно с кортикостероидами (по 0,4 г/кг в течение 5 дней), затем ВВИГ вводится 1 раз/мес или 1 раз в 3 мес в течение 6—12 мес [87, 88].
ВВИГ могут рассматриваться в качестве второй или третьей линии терапии у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС при непереносимости ими общепринятой иммуномодулирующей терапии (ИНФ-β-1а, -1b, глатирамера ацетат) или наличии сопутствующих заболеваний (уровень В). По результатам опубликованных данных, около 40% детей, больных РС, прекращают лечение вследствие непереносимости, токсичности, сохраняющихся рецидивов или несоблюдения режима приема, что подтверждает необходимость разработки новых методов лечения в этой группе пациентов [89]. Не рекомендовано назначение ВВИГ для лечения вторично-прогрессирующего РС и коррекции хронических симптомов заболевания (уровень А). Недостаточно данных, чтобы рекомендовать ВВИГ при клинически изолированных синдромах и первично-прогрессирующем РС [23].
Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ)
ОРЭМ — иммуноопосредованное демиелинизирующее заболевание, при котором поражается преимущественно белое вещество головного и спинного мозга. ОРЭМ развивается в тесной временной связи с инфекционным заболеванием или вакцинацией, имеет, как правило, монофазное течение, но встречается также рецидивирующий и мультифазный ОРЭМ. Заболевание наиболее часто встречается у детей, при этом более 80% случаев приходится на пациентов моложе 10 лет. В 20% случаев ОРЭМ встречается на втором десятилетии жизни. На 4—21-й день после перенесенной инфекции развивается полисимптомная неврологическая картина.
Первая линия терапии ОРЭМ: внутривенно метилпреднизолон 20—30 мг/кг массы тела в сутки, но не более 1 г, в течение 3—5 дней, затем per
os
в дозе 1 мг/кг в течение 6—8 нед с постепенной отменой. Применение ВВИГ (по 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней) при ОРЭМ было эффективно в ряде описанных случаев в качестве стартовой терапии (класс IV) [90—92]. Терапия ВВИГ может быть рекомендована пациентам, не отвечающим на лечение высокими дозами кортикостероидов [23]. Имеются многочисленные сообщения о применении ВВИГ при ОРЭМ у детей с полным выздоровлением пациентов [93—95]. При рецидивах ОРЭМ дети полностью восстанавливались или имели значительное улучшение после курса ВВИГ. При рецидивирующем или мультифазном ОРЭМ доза ВВИГ составляет 0,4—2 г/кг массы тела курсами через 4—6 нед, до 3—6 курсовых введений. Для поддержания оптимального функционального состояния и профилактики обострений необходимо стремиться к минимальной поддерживающей дозе ВВИГ. ВВИГ также могут быть рекомендованы пациентам, которым противопоказаны кортикостероиды.
Оптикомиелит (болезнь) Девика (ОМД)
ОМД
— демиелинизирующее аутоиммунное заболевание с тяжелыми обострениями оптического неврита и поперечного миелита. Поражение зрительных нервов и спинного мозга происходит одновременно или последовательно: преходящая слепота, парез или паралич в ногах, выпадение чувствительности и/или дисфункция мочевого пузыря и кишечника, тонические болезненные спазмы в конечностях. Полная клиническая картина разворачивается в течение 8 нед. В 90% случаев отмечается рецидивирующее течение, в 10% — монофазное. В условиях отсутствия рандомизированных клинических исследований в педиатрической популяции на сегодняшний день фактически первой линией терапии остается внутривенное введение метилпреднизолона. Если ответ на кортикостероиды недостаточный, то необходимо дополнительно назначать ВВИГ (2 г/кг в течение 5 дней) ежемесячно или 1 раз в 2—3 мес на протяжении года или рассмотреть возможность проведения плазмафереза [96, 97]. J. Bakker и соавт. описали прекращение рецидивов и значительное улучшении неврологического статуса на протяжении более года у пациентов с ОМД на фоне ежемесячного введения ВВИГ (класс IV) [98]. При необходимости длительной иммуносупрессии пациентам может назначаться ритуксимаб (В — клеточно-направленная терапия) или азатиоприн и/или преднизолон. Также возможно применение митоксантрона и циклофосфамида. Любые рекомендации по лечению ОМД на сегодняшний день ограничены проведением небольших исследований, большинство из которых были ретроспективными описаниями клинических случаев. Схема терапии подбирается в соответствии с клиническим состоянием пациента с ОМД [97].
ВВИГ при паранеопластических синдромах
Самым часто встречающимся паранеопластическим синдромом в педиатрической практике, по данным литературы, является опсоклонус-миоклонус синдром, который характеризуется опсоклонусом, миоклониями, атаксией, поведенческими нарушениями (раздражительность, агрессивность). У детей опсоклонус-миоклонус синдром встречается в возрасте от 6 мес до 3 лет. Опсоклонус-миоклонус синдром у детей наиболее часто ассоциируется с нейрогенными опухолями: нейробластомой, ганглионейробластомой [99]. ВВИГ при лечении опсоклонус-миоклонус синдрома, ассоциированного с нейробластомой, могут применяться самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами. В литературе имеется несколько сообщений об эффективности применения ВВИГ при опсоклонус-миоклонус синдроме, хотя данных относительно получения продолжительного положительного эффекта на сегодняшний день недостаточно (класс IV) [100—103]. Согласно рекомендациям EFNS, ВВИГ могут использоваться при паранеопластических синдромах, особенно в педиатрической практике у пациентов с нейробластомой [23].
ВВИГ при фармакорезистентной эпилепсии и аутоиммунных энцефалитах
К фармакорезистентным эпилепсиям относят такие заболевания, как синдром Ландау—Клеффнера, синдром Веста, синдром Леннокса—Гасто, тяжелая миоклоническая или рефрактерная эпилепсия, обычно проявляющаяся в детском или юношеском возрасте и характеризующаяся эпилептическими приступами и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Стандартная терапия рефрактерной эпилепсии включает противоэпилептические препараты, высокие дозы кортикостероидов или плазмаферез. В ряде исследований был показан положительный ответ у пациентов с данным заболеванием на введение ВВИГ (класс IV) [104, 105]. Было показано, что применение ВВИГ у пациентов, резистентных к противоэпилептическим препаратам или кортикостероидам и плазмаферезу, может улучшить течение болезни [106, 107]. При фармакорезистентной эпилепсии рекомендуется применение ВВИГ в дозе по 0,4 г/кг в течение 4—5 последовательных дней. Возможно проведение повторных курсов через 2—6 нед [23].
Имеются сообщения об эффективности ВВИГ при энцефалите Рассмусена, при аутоиммунных энцефалитах к NMDAR-, DopaminR2-рецепторам, ПАНДАС, встречающихся преимущественно в детском возрасте. ВВИГ применяют при этих состояниях как препарат первой линии наряду с кортикостероидами и плазмаферезом.
Выбор препарата
Учитывая относительно широкий выбор зарегистрированных в РФ препаратов и то, что, согласно данным ВОЗ, ВВИГ разных производителей не могут считаться эквивалентными, выбор ВВИГ, особенно в педиатрической практике, имеет ключевое значение, поскольку во многом определяет эффективность и безопасность проводимой терапии, как в отношении переносимости и развития нежелательных явлений, так и в отношении риска передачи особо опасных инфекций (ВИЧ, вирус гепат
Побочные эффекты препарата Иммуноглобулин человеческий
более вероятны при первом вливании; возникают вскоре после начала инфузии или в течение первых 30–60 мин. Со стороны ЦНС: возможны головная боль, тошнота; реже — головокружение. Со стороны пищеварительного тракта: в редких случаях — рвота, боль в животе, диарея. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артериальная гипотензия или АГ (артериальная гипертензия), тахикардия, ощущение сдавления или боль в груди, цианоз, одышка. Аллергические реакции: очень редко отмечались тяжелая артериальная гипотензия, коллапс и потеря сознания. Прочие: возможны гипертермия, озноб, повышенные потоотделение и утомляемость, недомогание; редко — боль в спине, миалгия; онемение, приливы или ощущение холода.
Особые указания по применению препарата Иммуноглобулин человеческий
Иммуноглобулин получают из плазмы крови здоровых доноров, которые, по данным клинического обследования, и лабораторного исследования крови, а также анамнеза, не имеют признаков инфекций, передающихся при переливании крови, или препаратов, получаемых из крови. В случае возникновения выраженных побочных эффектов (тяжелая артериальная гипотензия, коллапс) вливание следует прекратить; может быть показано в/в введение адреналина, ГКС, антигистаминных препаратов и плазмозаменителей. У больных с агаммаглобулинемией или тяжелой гипогаммаглобулинемией, никогда не получавших заместительную терапию иммуноглобулинами или получавших такую терапию более 8 нед назад, повышен риск развития реакций гиперчувствительности (в том числе анафилактического шока) при введении путем быстрого в/в вливания. Поэтому этим больным не рекомендуется проводить быстрое вливание и следует постоянно контролировать состояние в течение всего периода инфузии. Сообщалось о транзиторном повышении уровня креатинина после введения иммуноглобулина больным с нарушениями функции почек, вызванными основным заболеванием (сахарный диабет, системная красная волчанка). У таких больных следует контролировать уровень креатинина в сыворотке крови в течение 3 дней после вливания. После введения иммуноглобулина может отмечаться пассивное повышение содержания антител в крови больного, что может привести к ошибочной ложноположительной интерпретации результатов серологического тестирования. Хотя нет сообщений об отрицательном влиянии на плод или репродуктивную способность, иммуноглобулин следует применять у беременных только в случае острой необходимости.
Взаимодействия препарата Иммуноглобулин человеческий
Одновременное применение иммуноглобулина может снижать эффективность активной иммунизации против кори, краснухи, эпидемического паротита и ветряной оспы. В связи с этим живые вирусные вакцины для парентерального применения не следует использовать в течение от 6 нед до 3 мес после применения иммуноглобулина. В случае его повторного введения в дозах от 400 мг до 1 г/кг у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой или другой патологией вакцинацию против эпидемического гепатита следует отложить на 8 мес. Иммуноглобулин не следует смешивать в одном объеме с любыми другими лекарственными средствами.
Признаки просроченного или бракованного иммуноглобулина
Данное лекарство назначать должен только врач и отпускается в аптеке строго по рецепту. При введении в условиях стационара в документацию заносится номер и серия препарата, его срок годности. Это поможет избежать применения некачественного препарата, с истекшим сроком годности.
Непригодный употреблению раствор имеет следующие признаки:
- взвешенные частицы в растворе;
- хлопья;
- нарушение прозрачности.
Раствор порошка необходимо использовать сразу после разведения, хранить его запрещено. Использование иммуноглобулина с истекшим сроком годности опасно для здоровья и жизни пациента.
