Исчерпывающий (ну, почти) путеводитель «Медузы» по всему, что уже известно о вакцинах против COVID-19 — когда, где и какими они будут

Данное сообщение (материал) создано и (или) распространено иностранным средством массовой информации, выполняющим функции иностранного агента, и (или) российским юридическим лицом, выполняющим функции иностранного агента.

Что это за сообщение и почему оно повсюду на «Медузе»?

Весь мир с нетерпением ждет конца «нерабочих дней», периода «социального дистанцирования» или «локдауна» — в зависимости от того как в конкретной стране называют противовирусные меры. Однако Марк Липсич, профессор кафедры эпидемиологии Гарвардского университета, предупреждает — распространение болезни не остановится до тех пор, пока в популяции не будет достаточно уязвимых перед коронавирусом людей. Проще говоря, эпидемия не прекратится, пока большая часть из нас не переболеет — или пока не появится вакцина от коронавируса. Но почему же вакцины до сих пор нет? Давайте разбираться.

Все материалы «Медузы» о коронавирусе открыты для распространения по лицензии Creative Commons CC BY. Вы можете их перепечатать! На фотографии лицензия не распространяется.

На 30 апреля 2021 года сотрудникам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) известно о 102 кандидатах в антикоронавирусные вакцины — причем восемь вакцин уже проходят клинические испытания на здоровых людях. Однако реальное число вакцин-кандидатов может быть больше: в список ВОЗ попали далеко не все компании, которые пытаются создать «волшебную пилюлю» против COVID-19.

Принцип действия уже существующих и еще только разрабатываемых вакцин основывается на нескольких способах вызвать в организме иммунный ответ, причем у каждого способа есть свои преимущества и недостатки. Предсказать, какой тип вакцин сработает лучше, до начала клинических испытаний на людях невозможно — так что фармацевтическим компаниям приходится действовать практически вслепую, пробуя разные способы. Но, может быть, это и к лучшему: если вакцины одного типа окажутся неэффективными или небезопасными, всегда есть шанс, что вакцины другого типа сработают лучше.

Глава 1

Вирусные вакцины

Вакцины на основе ослабленного вируса

Что это? Вакцина, в состав которой входит очень сильно ослабленный (иначе говоря, аттенуированный) в лаборатории вирус SARS-CoV-2. Вакцины такого типа известны с 1950-х годов: принцип лежит в основе прививок против кори, эпидемического паротита, краснухи (MMR) и ветряной оспы.

Каков механизм действия? Для создания вакцины сотрудники лаборатории используют вирус, которым последовательно заражают лабораторных животных. Дело в том, что вирусы приспосабливаются к тому хозяину, в чьем организме оказались. Если насильно «переселить» человеческий вирус в клеточную культуру животных, вирус начнет мутировать. Таким образом, после каждого цикла заражения вирус будет все лучше приспосабливаться к новому хозяину — и одновременно становиться все менее опасным для человека. При этом мутировавший «под животное» вирус остается все еще достаточно похожим на исходный «человеческий», чтобы вызвать у привитого человека полноценный иммунный ответ. Если привитый человек заразится исходным «диким» вирусом, его иммунная система уже будет готова к встрече и быстро справится с болезнью.

Что хорошего в этой вакцине? Иммунитет от такой прививки держится дольше всего. В случае COVID-19 это особенно важно, потому что к коронавирусным инфекциям не всегда формируется стойкий иммунитет.

В чем проблема с вакциной? Мы очень мало знаем о том, как мутируют вирусы, так что процесс создания «живой» вакцины во многом непредсказуем. Всегда есть шанс, что ослабленный вирус «вернет себе силу» и снова «научится» вызывать болезнь. Чтобы этого не произошло, приходится очень тщательно исследовать вирусы и организовывать скрупулезные клинические испытания полученной вакцины, которые займут несколько лет. Если удастся создать «живую» вакцину, у нее будет много преимуществ — но такой препарат появится еще не скоро.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? О начале разработки вакцины на основе ослабленного вируса американская компания Codagenix (разработка ведется совместно с Индийским институтом сывороток) объявила 13 февраля 2021 года. По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года вакцина находится на фазе доклинических испытаний — то есть ее либо еще не создали, либо испытывают на лабораторных животных.

Как испытывают лекарства?

• Мне предложили участвовать в клинических исследованиях. Стоит ли на это соглашаться?

Инактивированные вакцины

Что это? Вакцина, в состав которой входят инактивированные — то есть не способные заражать клетки — вирусы. Это тоже старый и проверенный тип вакцин: принцип лежит в основе прививок от полиомиелита и коклюша.

Каков механизм действия? Чтобы создать вакцину, вирусы инактивируют — нагревают, обрабатывают ионизирующим излучением или дезинфектантами. Хотя белки «убитых» вирусов изменяют форму (то есть денатурируют), их химический состав остается прежним — а сами вирусные частицы отчасти сохраняют первоначальную форму. «Мертвые» вирусы тоже могут вызывать иммунный ответ.

Правда, у таких вакцин есть два недостатка. Во-первых, такие вакцины обычно вызывают слишком слабый иммунный ответ, так что приходится применять вещества — «усилители иммунной реакции» — адъюванты. Задача адъювантов — помочь иммунным клеткам (В-лимфоцитам) выработать больше защитных белков-антител.

В качестве универсального адъюванта в большинстве вакцин используют соли алюминия — однако вакцины с алюминием не помогают предотвращать вирусную инфекцию. Методом проб и ошибок ученые убедились, что противовирусные вакцины способны усиливать адьюванты-виросомы. Это «чучела вирусов» в виде липидных наночастиц — микроскопических капелек жиров-фосфолипидов, на поверхность которых «прицеплен» вирусный белок-антиген. Иммунные клетки принимают «чучела» за настоящие вирусы и реагируют на них более энергично, чем просто на вирусные белки-антигены.

Во-вторых, «учебный материал» для иммунной системы в конце концов заканчивается, так что полученный иммунитет не такой стойкий, как в случае вакцин на основе ослабленного вируса, способного некоторое время размножаться в организме. Чтобы поддержать иммунитет, приходится прибегать к повторной вакцинации.

Что хорошего в этой вакцине? Инактивированные вакцины безопаснее «живых» — ведь в них нет ослабленного вируса, который может мутировать.

В чем проблема с вакциной? Скорее всего, инактивированная вакцина к SARS-CoV-2 будет вызывать слабый иммунный ответ. Чтобы она работала хорошо, для нее придется подбирать эффективный адъювант — то есть искать оптимальные параметры фосфолипидной капли-виросомы. Это потребует дополнительного времени и усилий.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года наибольших успехов в создании инактивированной вакцины достигли два китайских разработчика. Компания Sinopharm готовит сразу две вакцины. Препарат, создаваемый в сотрудничестве с Уханьским институтом биопрепаратов (Wuhan Institute of Biological Products), находится на первой фазе клинических испытаний — переносимость вакцины проверяют на здоровых людях. Препарат, создаваемый совместно с Пекинским институтом биологических продуктов (Beijing Institute of Biological Products), находится в самом начале разработки — на этапе утверждения нормативных документов.

Больше всего информации об инактивированной вакцине от компании Sinovac, который тоже находится на первой фазе клинических испытаний. Эта компания сотрудничает с американской компанией Dynavax, которая передала Sinovac эффективный адъювант, хорошо показавший себя в вакцине против гепатита В — так что неудивительно, что китайский разработчик вырвался вперед, ведь это экономит ему массу времени.

19 апреля компания Sinovac опубликовала препринт — предварительный вариант статьи, в которой показала, что их вакцина работает: стимулирует образование антител против 10 штаммов SARS-CoV-2 у мышей, крыс и макак-резусов. Хотя радоваться все-таки рановато — мы еще не знаем, как вакцина покажет себя на людях.

Глава 2

В чем преимущества инактивированной вакцины

Коронавирус: Туркестанская область — в «зеленой» зоне

Минздрав РК: 220 пациентов с коронавирусом — на аппарате ИВЛ 298 случаев заболевания пневмонией с признаками КВИ зафиксировано в Казахстане 6620 человек выздоровели от КВИ в Казахстане

В этой связи, чтобы разобраться какие преимущества имеют векторная и инактивированная вакцины, корреспондент МИА «Казинформ» побеседовала с экспертом доказательной медицины, доцентом кафедры «Эпидемиология, биостатистика и доказательная медицина» Казахстанского медицинского университета ВШОЗ Рафаилем Кипшакбаевым.

— Добрый день, Рафаиль Копбосынович! Расскажите, пожалуйста, что нам гарантирует кампания вакцинации?

— В эпидемиологии есть такое понятие «коллективный иммунитет». Что это такое? Это, когда больше 60 % населения либо переболели или провакцинированы. Поэтому, когда мы достигнем этой цифры, естественно, не хотелось бы достигать показателей за счет переболевших, соответственно можно будет говорить о победе над пандемией. То есть, коронавирусная инфекция будет не так быстро распространена, мы сможем отдохнуть от локдаунов и ограничений. Сразу хочу отметить, вакцина – не гарантия того, что человек не заболеет. Вакцина в данном случае гарантия того, что болезнь будет протекать либо в бессимптомной, либо более в легкой форме. Вакцинация необходима, чтобы у населения сформировался коллективный иммунитет. По закону эпидемиологии нужно вакцинировать от 60 % и выше населения, чтобы получить иммунную прослойку. Коллективный иммунитет сформируется при этих цифрах.

— Человеку вводят две дозы вакцины. В чем необходимость постепенного введения двух доз вакцин?

— «Спу́тник V», о которой мы сейчас говорим, векторная вакцина. Что это значит. Шиповидный белок коронавируса встраивается в аденовирус, который известен организму, затем вводится эта конструкция, называемая вектором. Две дозы вводятся, чтобы все имеющиеся штаммы достигли клетки и соответственно сформировался иммунный ответ. То есть, это достигается двумя дозами вакцины.

— Нужно ли соблюдать определенные меры после введения первой дозы вакцины?

— После введения первой дозы вакцины есть вероятность заразиться. Буквально пару недель назад был большой шум. Один из докторов в Алматы после введения первой дозы вакцины заболел коронавирусом. Был большой хайп в интернете о том, что вакцины не спасают и так далее. Здесь я могу сказать о том, что коллега забыл или не знал основы иммунологии. Иммунитет и защита будет формироваться только после введения второй дозы к третьей неделе после этого. То есть, ввели вторую дозу, и только через три недели можно говорить о сформированном иммунитете. До этого момента после введения первой дозы, сразу после второй дозы вакцинированный человек ничем не отличается от невакцинированного. Поэтому, когда люди, поставив первую дозу, сразу снимают маски, начинают нарушать санитарные правила, это приводит к тому, что человек может заболеть. Три недели нужно делать все, что вы делали до вакцинации: пользоваться антисептиками, соблюдать социальную дистанцию, носить маску.

— А когда можно снимать маску?

— Дело в том, что пока у нас не вакцинировано 60% населения, пока не сформирован коллективный иммунитет, говорить об этом сложно. После трех недель после получения второй дозы вакцины можете снимать маску, но имеет ли это смысл? Зачем себя подвергать риску: хоть в легкой форме заразиться.

— Можете ли напомнить о противопоказаниях и о том, какой категории лиц не нужно получать вакцину?

— Основное противопоказание – непереносимость тех или иных компонентов вакцины. Второе – беременность и период лактации. Третье – тяжелое аутоиммунное заболевание. То есть, случаи, когда иммунная система сама вырабатывает антитела против собственного организма, в данном случае вопрос вакцинации решается в индивидуальном порядке.

— Что Вы можете сказать насчет эффективности вакцин?

— По поводу эффективности я бы начал разговор немного позже. Сейчас принципиально важно понять: мы знаем, что антитела после перенесенного коронавируса в организме действуют порядка 6-8 месяцев. Сейчас после начала вакцинации интересно понять: если антитела будут действовать 6-8 месяцев – это хорошо, если больше – отлично, если меньше – смысл в этой вакцине теряется. Поэтому говорить об эффективности можно говорить спустя полгода, измерив уровень антител у вакцинированных.

— Каковы преимущества инактивированной вакцины?

— Казахстанская вакцина QazVac является инактивированной. Что такое инактивированная вакцина? Берется вирус, его убивают тем или иным способом, из мертвого вируса готовится вакцина и соответственно вводится в организм. Преимущество в том, что это наиболее старый метод. Соответственно он наилучшим способом изучен. Его побочный эффект предсказуемый и тоже изученный. То есть, это тот способ, на основе которого изготовлены вакцины, которые нам ставят по календарю прививок. Это старая добрая классика. О недостатках или преимуществах можно говорить, когда увидим клинические результаты. Старый метод не означает, что он хуже других.

— Как людям побороть страх получения вакцины? С чем это связано?

— Я думаю, что это связано с активной деятельностью «антивакцинальщиков», которые доносят свою информацию современными способами. С другой стороны – отсутствие или дефицит официальной проверенной информации. Я стараюсь доносить объективную проверенную информацию. В Instagram у меня подписчиков в десятки, сотни раз меньше, чем у тех, кто пропагандирует, что вакцина – это чипирование и так далее. В этом лежит природа человека. Коронавирус — достаточно новая инфекция. Мы видим много смертей и заражений. Мало объективной информации. А когда мало информации, человек начинает задумываться, и это идет в сторону сказок про чипы, вышки 5G, про то, что нами будут управлять и так далее. Это красивые фантастические истории, которые увлекательно читать, чем научные данные по иммунологии.

Несмотря на то, что я вам сказал, что данных не так много, первичные данные показывают, серьезных осложнений не так много. Вакцина в целом переносится хорошо. Те, кто получил вакцину, хорошо живут. Пользуясь возможностью, хотелось бы обратиться к населению: не нужно бояться вакцинации, что уже давно доказали, вакцина – надежный способ профилактики.

— Спасибо за беседу!

Отметим, что доктор Рафаиль Кипшакбаев на профессиональной странице в Instagram @drrafhuan абсолютно бесплатно отвечает на вопросы людей и консультирует по вопросам COVID-19 и медицины в целом. «Это мой личный вклад в борьбу с эпидемией», — отмечает эксперт доказательной медицины.

Векторные вакцины

Что это? Вакцины на основе совершенно иных вирусов (например, аденовирусов), в которые встроен небольшой ген — участок генома SARS-CoV-2. В результате в составе оболочек безобидных вирусов (их называют «вектором», то есть транспортом для доставки в клетки) появляются белки-антигены SARS-CoV-2.

Каков механизм действия? Попав в организм вместе с вакциной, генетически модифицированные вспомогательные вирусы провоцируют иммунный ответ на белки SARS-CoV-2 — то есть работают примерно как «живые» вирусные вакцины.

Теоретически можно попытаться создать векторные вакцины двух типов — на основе способных и не способных размножаться в организме вирусных частиц. Скорее всего, вакцины на основе вирусных частиц, способных к размножению внутри клеток организма-хозяина, будут дольше защищать от коронавируса. Однако до стадии клинических испытаний на людях пока дошли только вакцины с вирусами, к размножению не способными.

Что хорошего в этой вакцине? Согласно замыслу разработчиков, векторные вакцины должны работать так же хорошо, как живые, — но при этом не смогут мутировать.

В чем проблема с вакциной? Векторные вакцины на основе ослабленного генно-модифицированных аденовирусов недостаточно изучены. Попытки разработать векторные вакцины для борьбы с раком, вирусами ВИЧ, гриппа и Эболы уже предпринимались, но пока ни одна не была одобрена для людей.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года векторными вирусными вакцинами занимаются два сильных игрока.

Китайская компания CanSino Bio совместно с Пекинским биотехнологическим институтом (Beijing Institute of Biotechnology) разрабатывает вакцину Ad5-nCoV — на основе модифицированного аденовируса 5-го типа. Вакцина находится во второй фазе клинических испытаний — то есть уже начались испытания вакцины на реальных пациентах. На данный момент CanSino Bio лидирует в «вакцинной гонке» — но это пока ни о чем не говорит, ведь результатов первой фазы испытаний мировое медицинское сообщество до сих пор не видело. Не исключено, что с вакциной есть целый ряд не заявленных проблем.

Второй сильный игрок — английский Оксфордский университет (University of Oxford), который разрабатывает векторную вакцину на основе модифицированного аденовируса шимпанзе ChAdOx1. Вакцина находится на 1–2-й фазе клинических испытаний — то есть ее тоже уже тестируют на реальных пациентах. О ChAdOx1 пока особенно ничего не известно. Но другой оксфордский продукт, основанный на том же принципе — вакцина против MERS-CoV, «двоюродного брата» вируса SARS-CoV-2, — вроде бы работает, и проблем с безопасностью у нее не было.

Глава 3

Инактивированные вакцины

Это наиболее сложные по составу биопрепараты.

Для получения их обычно используют эпизоотические вирулентные вирусы. Их подвергают щадящей обработке (инактивации), которая приводит к необратимой утрате способности вируса размножаться (репродуцироваться), но при этом сохраняются его антигенные и иммуногенные свойства. Следовательно, в инактивированной вакцине должен быть «убит» вирусный геном (нуклеиновая кислота) и не должны подвергаться изменениям белки, гликопротеины, полисахариды вируса, так как иммунный ответ обусловлен главным образом веществами поверхности капсида вируса. В результате вирус утрачивает способность к репродукции и инфицированию, но сохраняет способность стимулировать у животных специфические факторы иммунитета.

Изготовление инактивированных вакцин также начинается с выбора производственного штамма вируса (с учетом основных его биологических свойств), культивирования и накопления производственного штамма вируса в чувствительной биологической системе (животные, эмбрионы птиц, культура клеток). Затем вируссодержащий материал подвергают очистке и концентрированию различными методами (низкоскоростное центрифугирование, фильтрование, ультрацентрифугирование и др.). Очистка и концентрирование вирусных агентов — важный этап, так как «убитый вирус» не размножается в организме, и для получения достаточно интенсивного иммунного ответа необходимо вводить значительное количество вирусного материала. Суспензии вируса должны быть очищены от балластных веществ (фрагментов клеточных структур, невирусных белков, липидов и др.), которые дают дополнительную нагрузку на иммунную систему организма и значительно снижают специфичность и напряженность иммунных реакций. Полученная после очистки и концентрации вируссодержащая суспензия подвергается инактивации. В случае особо опасных вирусов инактивация предшествует процессу очистки. При этом необходимо иметь в виду, что балластные вещества препятствуют процессу инактивации.

Важным условием эффективности вакцин является выбор инактиватора и оптимальных условий инактивации, позволяющих полностью лишить вирус инфекционности при максимальном сохранении антигенности. Однако механизм инактивирующих воздействий недостаточно изучен и их использование зачастую эмпирическое.

Для инактивации вирусов используют физические и химические методы. Из физических методов наиболее распространенными являются γ-лучи, УФ-лучи, воздействие температуры, реже ультразвука, фотодинамическое воздействие некоторых красителей (метиленовая синька, акридиновый оранжевый, толуидин и др.). Наиболее уязвимыми мишенями для γ-лучей являются пуриновые и пиримидиновые основания. Белковая оболочка под воздействием радиации повреждается незначительно. Этот метод дает возможность одновременно надежно инактивировать и стерилизовать готовый препарат.

Эффективность УФ-лучей определяется их проницаемостью и адсорбцией биологическими молекулами. Белки поглощают УФ-лучи в меньшей степени, чем нуклеиновые кислоты и поэтому более устойчивы к их действию. Полагают, что под влиянием УФ-лучей в нуклеиновой кислоте образуются димеры между соседними пирамидиновыми основаниями, а также ковалентные связи между нуклеиновой кислотой и белковой оболочкой.

В практике создания инактивированных вакцин наиболее широкое применение получили химические инактиваторы, такие, как формальдегид (присоединение формальдегида к аминогруппам пуринов и пиримидинов уничтожает матричную и информационную активность нуклеиновых кислот), β-пропиолактон, этиленимины, гидроксиламин (инактивирующее действие определяется его взаимодействием с пиримидиновыми основаниями нуклеиновой кислоты, зависящим от величины pH) и др. Реагенты, которые используют для инактивации вирусов, являются мутагенами, поэтому инактиватор должен либо подвергнуться самораспаду β-пропиолактон, гидроксиламин), либо переведен в неактивную форму (нейтрализован), а продукты нейтрализации — остаться безопасными.

После инактивации осуществляют контроль на авирулентность, направленный на выявление оставшихся жизнеспособных вирионов. Степень безопасности инактивированных вакцин неразрывно связана с чувствительностью тест-системы, по которой оценивается полнота инактивации вируса. Для этой цели используют чувствительные культуры клеток животных, в том числе эмбрионов птиц. При этом репродукции вируса быть не должно.

Индивидуальный подход определяется свойствами вируса, особенностями болезни, чувствительностью биологических систем. Так, авирулентность вакцин против ящура определяют на крупном рогатом скоте (это более надежно), на свиньях, лабораторных животных и культуре клеток; вакцину против бешенства — на белых мышах; вакцину против болезни Ауески — на кроликах или в культуре клеток, которую использовали для накопления вируса; вакцину против болезни Ньюкасла — на куриных эмбрионах (не менее трех слепых пассажей). Если производственный штамм вируса, который используют для получения вакцины, культивируется в культуре клеток и вызывает характерные цитопатические изменения, то общепризнанным методом является испытание инактивированных препаратов в чувствительных культурах клеток (не менее трех слепых пассажей). Однако при оценке безопасности некоторых вакцин используют сложные комплексные подходы.

Для повышения иммуногенной активности вакцины в ее состав вводят адъюванты — вещества разнообразной химической природы, неспецифически стимулирующие иммунный ответ к различным антигенам. В качестве адъювантов используют: гидроксид алюминия, аэросил, минеральные масла, ДЭАЭ-декстран, сапонин; кроме того, используют синтезированные вещества — мурамилдипептид, полианионы, поликатионы и др. Механизмы действия адьювантов разнообразны и до конца не изучены. Одни из них вызывают воспалительную реакцию, другие способствуют депонированию антигенов и замедляют их гидролиз, третьи способствуют усилению поглощения антигенов макрофагами и антиген-представляющими клетками.

К адъювантам предъявляют следующие требования: они должны быть нетоксичными в используемых дозах, не вызывать побочных реакций в организме, сами не обладать антигенной активностью, должны стимулировать развитие длительного гуморального и клеточного иммунитета.

После добавления адъюванта вакцину контролируют на отсутствие посторонних контаминантов (бактерий, грибов) путем посева на питательные среды (МПА, МПБ, МППБ, Сабуро или Чапека). Роста микроорганизмов не должно быть. Затем вакцину фасуют во флаконы и этикетируют. Окончательный контроль вакцины на основные показатели: авирулентность, стерильность, безвредность, допустимую степень реактогенности (на восприимчивых животных), антигенную и иммуногенную активность (на лабораторных и восприимчивых животных) осуществляют государственные контролеры в соответствии с техническими условиями на данный препарат.

Инактивированные вакцины отличаются большей стабильностью свойств, они безопаснее. Их применяют для животных любого возраста и в репродуктивных стадах. Такие вакцины используют преимущественно с профилактической целью в благополучных хозяйствах и угрожаемых зонах. Однако эти вакцины имеют некоторые недостатки:

1. технология их изготовления гораздо сложнее, что связано с необходимостью получения большого количества вируссодержащего материала, очистки, концентрации антигена, инактивации вирусного генома и включения в состав вакцины адъювантов;
2. необходимо проводить прививки многократно и в значительных дозах;
3. они индуцируют менее напряженный и длительный иммунитет, чем при использовании живых вакцин;
4. применять их возможно только парентерально;
5. они слабее стимулируют Т-систему иммунитета и местный иммунный ответ, поэтому резистентность слизистых оболочек верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта бывает менее выражена, чем после применения живых вакцин;
6. способны иногда вызывать аллергическое состояние после повторной вакцинации.

Технология производства инактивированных вакцин сложнее, чем живых вакцин, и состоит из следующих этапов:

1. выбор производственного штамма;
2. культивирование вируса в биологической системе;
3. определение концентрации вируса (антигена);
4. инактивация, очистка и концентрация вирусного материала;
5. добавление адъюванта;
6. внутрицеховой контроль;
7. расфасовка, этикетирование;
8. заключительный контроль на стерильность, авирулентность, безвредность, реактогенность, антигенную и иммуногенную активность.

Помимо традиционных цельновирионных вакцин (живых, инактивированных) разработаны методы создания вакцин новых поколений: субъединичных, синтетических, получаемых методами генной инженерии. Совершенствование вакцин шло в направлении снижения количества балластных компонентов, снижения реактогенности и повышения иммуногенности препарата.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот

ДНК-вакцины

Что это? Вакцина, которая содержит кольцевую молекулу ДНК (плазмиду), в которой записаны «инструкции» по созданию вирусного белка.

Каков механизм действия? Попав в клетки привитого человека, кольцевая ДНК станет частью их генома. В результате клетки организма-хозяина получат новую инструкцию, по которой начнут «штамповать» вирусные белки-антигены — и на них будет формироваться иммунный ответ.

Чтобы кусочек ДНК с информацией о вирусных белках наверняка проник в клетки, его можно встроить в геном безобидного вируса-носителя. Этот вирус работает как «внутриклеточный шприц» — забрасывает в клетку свой модифицированный геном, который потом встраивается в ядро (в отличие от векторных вакцин, здесь от безобидного вируса используется только оболочка).

Что хорошего в этой вакцине? Преимущества такие же, как у векторных вакцин: иммунитет такой же стойкий, как у «живых» вирусных вакцин, но без присущих им недостатков. Поскольку в качестве «вируса-носителя» для плазмиды берется совсем не SARS-CoV-2, нет опасности, что ослабленный вирус мутирует и снова будет вызывать болезнь.

В чем проблема с вакциной? ДНК-вакцины плохо изучены. Пока применяется всего одна вакцина такого типа — прививка от вируса Зика для лошадей. Ни одна ДНК-вакцина пока не получила разрешения для использования на людях.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года компания Inovio Pharmaceuticals (Пенсильвания, США) создает ДНК-вакцину INO-4800 — только на основе ДНК-плазмид, без модифицированных вирусов-носителей. INO-4800 — так называемая ДНК-вакцина с электропорацией. Чтобы «загнать» плазмиду в клетки мышц или кожи, на них нужно будет воздействовать электрическим полем, которое на время сделает клеточные мембраны более проницаемыми. Чтобы сделать такую прививку, простого шприца будет недостаточно — потребуется специальный прибор-электропоратор. Эта вакцина находится в первой фазе клинических испытаний — результаты испытаний ожидаются в июне.

РНК-вакцины

Что это? Вакцина, которая содержит вирусную молекулу, по структуре похожую на ДНК — матричную РНК (мРНК). Эта молекула — «шаблон», с которого напрямую считывается вирусный белок. В клеточный геном мРНК не встраивается.

Каков механизм действия? Заключенная в липидную наночастицу мРНК попадает в организм вместе с вакциной. Затем липидная частица сольется с мембраной клетки-мишени, а ее содержимое попадет в клетку и превратится в «шаблон» для синтеза вирусных белков-антигенов. В результате собственные клетки организма начнут синтезировать вирусные белки — притом что вирусная ДНК в клеточный геном встраиваться не будет.

Что хорошего в этой вакцине? Помимо преимуществ, общих с ДНК-вакцинами, липидные частицы с мРНК внутри похожи на вирус, так что сами по себе могут вызывать иммунный ответ. Есть шанс, что из-за «двойного действия» иммунитет от РНК-вакцин будет возникать раньше и держаться крепче. Кроме того, короткая мРНК — очень простая молекула, поэтому создать ее можно относительно быстро и недорого — с помощью специальных синтезаторов.

В чем проблема с вакциной? Это абсолютно новая вакцина — так что мы понятия не имеем, как она будет себя вести в человеческом организме. Более старых вакцин подобного типа в принципе не существует.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года в создании РНК-вакцин дальше всего продвинулись две компании. Американская компания BioNTech заключила контракт с фармацевтическим гигантом Pfizer. Однако помимо того, что компания получила разрешение на начало 1–2-й фазы клинических испытаний в Германии, о вакцине известно мало. Тем не менее представители сообщили, что их вакцина может быть готова уже к осени 2021 года.

Больше информации о вакцине от американской компании Moderna, которая сотрудничает с Научно-исследовательским центром вакцин (NIAID). Вакцина называется мРНК-1273. Недавно закончилась первая фаза испытаний, в которой участвовало три варианта вакцины с концентрацией мРНК 25, 100 и 250 микрограмм. Сейчас компания подала заявку на вторую фазу испытаний, в которой будет участвовать вакцина в дозировках 50 и 250 микрограмм — возможно, именно такие дозировки оказались наиболее эффективными.

Кроме того, в середине марта о начале разработки РНК-вакцины объявила российская биотехнологическая компания BIOCAD. Разрабатываться будет три варианта вакцины с разными дозировками мРНК. Первые испытания на животных планировалось начать в конце апреля.

Глава 4

Инактивированные вакцины Sinopharm защищают от тяжелой формы COVID-19

В JAMA

опубликованы промежуточные результаты фазы 3 клинических испытаний двух инактивированных вакцин против COVID-19, разработанных китайской компанией Sinopharm.

Вакцинам присвоены кодовые названия WIV04 и HB02. WIV04 разработана на основе штамма SARS-CoV-2 WIV04, выделенного от пациента больницы Цзининьтан в Ухане. Для создания HB02 использовался штамм 19nCoV-CDC-Tan-HB02. Оба штамма размножались в клетках Vero, инактивировались бета-пропиолактоном и производились в жидкой формуле, включающей гидроксид алюминия в качестве адъюванта.

Клинические испытания проходили в Объединенных Арабских Эмиратах, Бахрейне, Египте и Иордании. В них в общей сложности приняли участие 40 411 добровольцев не моложе 18 лет, не имеющих в анамнезе инфекции SARS-CoV, SARS-CoV-2 и MERS-CoV. Участников случайным образом распределили в группы WIV04 (13 470 человек, 5 мкг в одной дозе), HB02 (13 470 человек, 4 мкг в одной дозе) или в группу контроля, получившую только адъювант (13 471 человек). Две дозы вакцины вводились внутримышечно с интервалом 21 день. Схему завершили 38 206 участников. Наблюдение за ними продолжится не менее одного года. (Отсчет времени наблюдения начинается через 14 дней после второй инъекции). По результатам наблюдения был проведен анализ эффективности вакцин.

Испытания начались 16 июля 2021 года. 20 декабря медианное время наблюдения составило 77 дней. К этой временной точке было зарегистрировано 255 случаев симптоматического COVID-19 среди участников, 142 из которых пришлись на период наблюдения. Из 142 заболевших 26 входили в группу WIV04 (заболеваемость 12,1 на 1000 человеко-лет), 21 — в группу HB02 (9,8 на 1000 человеко-лет) и 95 — в контрольную группу (44,7 на 1000 человеко-лет). Эффективность вакцин по сравнению с контролем, таким образом, составила 72,8% и 78,1% для WIV04 и HB02 соответственно. При этом тяжелые случаи COVID-19 регистрировались только в группе контроля. Это означает, что обе вакцины обеспечили 100-процентную защиту от тяжелого протекания инфекции, однако авторы подчеркивают, что эти результаты нужно интерпретировать с осторожностью. Показатели эффективности с учетом бессиптомных случаев COVID-19 для WIV04 и HB02 составили 64,0% и 73,5%.

Сероконверсия произошла у 99,3% участников группы WIV04, 100% участников группы HB02 и 2,3% участников контрольной группы. Обе вакцины индуцировали образование нейтрализующих антител к SARS-CoV-2.

О побочных эффектах после инъекции сообщили 44,2% участников группы WIV04, 41,7% участников группы HB02 и 46,5% участников контрольной группы. Чаще всего регистрировалась боль в месте укола. Побочные эффекты в основном были легкие, временные и разрешались без лечения. Серьезные побочные эффекты регистрировались с частотой менее одного процента в каждой из трех групп и в большинстве своем не были связаны с вакцинацией.

Таким образом, две инактивированные вакцины значительно снижают риск симптоматического COVID-19 у взрослых. Авторы отмечают, что в испытания не были включены беременные женщины и дети, а потому эффективность и безопасность препаратов для этих групп неизвестна.

По состоянию на 1 июня 2021 года вакцина WIV04 только в Китае; вакцина HB02 авторизована в 42 странах.

Белковые вакцины

Что это? Вакцина на основе белков-антигенов, то есть «кусочков» вируса.

Каков механизм действия? Попадая в организм вместе с вакциной, смесь вирусных белков-антигенов провоцирует иммунный ответ.

Что хорошего в этой вакцине? Такая вакцина безопасна для организма — поэтому ее можно быстро протестировать и пустить в дело.

В чем проблема с вакциной? Очень сложно получить достаточно вирусных белков, чтобы хватило на вакцину. Кроме того, иммунитет к таким вакцинам, скорее всего, будет нестойким — примерно как в случае инактивированных вакцин.

Кто занимается вакциной и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2021 года ни одна белковая вакцина еще не перешагнула порог доклинических испытаний. А если и перешагнет, то маловероятно, что такие вакцины станут массовыми. Хотя в теории возможность производства вирусных белков в большом количестве существует — например, у компании Sanofi есть технология, позволяющая «штамповать» белки вирусов гриппа в клетках гусениц. Но делать вакцины таким способом очень дорого и сложно.

Глава 5

Почему вакцины разрабатывают так долго

Создавать вакцины очень сложно и дорого. Создание вакцин требует не только высококвалифицированных кадров и больших финансовых вложений в исследования — проблема еще и в налаживании производства. Чтобы вывести вакцину на рынок, небольшие компании-разработчики должны будут договориться с крупными фармацевтическими компаниями, которые смогут выпускать компоненты для лекарства крупными партиями. При этом производство вполне эффективной вакцины может оказаться слишком сложным, чтобы стать массовым — мы уже видели это на примере белковых вакцин. Из-за производственных сложностей до потребителей не доходит 95% вакцин, успешно прошедших клинические испытания.

Клинические испытания вакцин занимают много времени. Успешная вакцина — препарат, который будет применяться у десятков тысяч, а возможно, и миллионов людей. Поэтому все кандидаты в вакцины должны проходить тщательную проверку не только на эффективность, но и на безопасность — ведь при таких огромных объемах даже редкие побочные эффекты становятся весьма вероятными.

Хороший пример — риск антителозависимого усиления инфекции (ADE), при котором возникает теоретический риск, что антитела из вакцины, предназначенные для борьбы с одним штаммом коронавируса, будут облегчать инфекцию другим штаммом коронавируса. Ученые не до конца понимают, какие именно свойства вакцин провоцируют ADE — поэтому приходится просто экспериментировать и смотреть, есть ли этот эффект или его нет. Проверка на ADE тоже занимает время.

И хотя разработчики вакцин (особенно новых — векторных и вакцин на основе РНК и ДНК) делают все, чтобы ускорить процесс разработки, этап проверки вакцин на людях — клинические испытания — пропускать ни в коем случае нельзя.

Клинические испытания (даже ускоренные) занимают минимум несколько месяцев. Требуется набрать несколько десятков (а лучше сотен) участников, случайным образом (это называется рандомизация) разбить их на опытную группу, которая получит вакцину, и контрольную группу, которая получит плацебо, и наблюдать за этими людьми как минимум 3–4 месяца, чтобы успели проявиться возможные побочные эффекты.

Глава 6

Когда ждать появления вакцины

В «докоронавирусную эру» разработка одной вакцины в среднем занимала более 10 лет. Единственное исключение — вакцина против вируса Эбола: с разработкой этого лекарства компания Merck справилась за рекордные пять лет. Но в разгар пандемии COVID-19 такого количества времени нет ни у одной из стран мира, поэтому регулирующие государственные органы и фармацевтические компании ускоряют разработку и тестирование кандидатов в вакцины — например, правительство США надеется получить готовое лекарство к началу 2021 года.

Если подобное действительно получится, это будет невиданный шаг вперед для всего человечества. Однако это все-таки не слишком вероятно. Учитывая все вышеизложенное, вакцину от COVID-19 не имеет смысла ждать раньше чем через 12–18 месяцев.

Кстати, недавно появился специальный сайт, который агрегирует информацию от ВОЗ, американских Центров по контролю и профилактике заболеваний CDC и из других источников: COVID-19 Vaccine & Therapeutics Tracker. На сайте удобно следить за разработкой вакцин в реальном времени.