Фармакологические свойства препарата Цитофлавин
Метаболическое средство, фармакологические эффекты которого обусловлены комплексным воздействием компонентов препарата. Стимулирует дыхание и энергообразование в клетках, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу в нейронах ГАМК через шунт Робертса. Цитофлавин улучшает коронарный и мозговой кровоток, активирует метаболические процессы в ЦНС, восстанавливает сознание и интеллектуально-мнестические функции мозга, устраняет рефлекторные нарушения и расстройства чувствительности. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. При применении Цитофлавина в первые 12 ч от начала развития инсульта отмечают благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдаленный период. Положительно влияет на параметры неврологического статуса: уменьшает выраженность астенического, цефалгического, вестибуло-мозжечкового, кохлеовестибулярного синдрома, а также нивелирует расстройства в эмоционально-волевой сфере (снижает уровень тревоги, депрессии). Улучшает когнитивно-мнестические функции и повышает качество жизни. При в/в инфузии со скоростью около 2 мл/мин (в пересчете на неразбавленный Цитофлавин) янтарная кислота и рибоксин (инозин) утилизируются практически мгновенно и в плазме крови не определяются. Рибоксин (инозин) метаболизируется в печени с образованием глюкуроновой кислоты и последующим ее окислением. В незначительном количестве выделяется почками. Никотинамид быстро распределяется во всех тканях, проникает через плаценту и в грудное молоко, метаболизируется в печени с образованием никотинамида-N-метилникотинамида, выделяется почками. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 1,3 ч, объем распределения в равновесном состоянии — около 60 л, общий клиренс — около 0,6 л/мин. Рибофлавин: распределение неравномерное — наибольшее количество его накапливается в миокарде, печени, почках. Период полувыведения из плазмы крови — около 2 ч, объем распределения в равновесном состоянии — около 40 л, общий клиренс — около 0,3 л/мин. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Степень связывания с белками крови — 60%. Выделяется почками, частично в форме метаболита; при введении в высоких дозах — преимущественно в неизмененном виде.
Фармакологическое действие
Метаболический препарат. Фармакологические эффекты обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата Цитофлавин® компонентов. Стимулирует процессы клеточного дыхания и энергообразования, улучшает процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливает активность ферментов, обеспечивающих антиоксидантное действие.
Препарат активирует внутриклеточный синтез белка, способствует утилизации глюкозы, жирных кислот и ресинтезу GABA в нейронах через шунт Робертса.
Оказывает позитивное воздействие на биоэлектрическую активность головного мозга.
Цитофлавин® улучшает мозговой и коронарный кровоток, активизирует метаболические процессы в ЦНС, снижает рефлекторные нарушения, способствует восстановлению нарушенной чувствительности и интеллектуально-мнестических функций мозга.
Положительно влияет на параметры неврологического статуса: уменьшает выраженность астенического, цефалгического, вестибуло-мозжечкового, кохлеовестибулярного синдрома, а также нивелирует расстройства в эмоционально-волевой сфере (снижает уровень тревоги, депрессии). Улучшает когнитивно-мнестические функции и качество жизни.
При в/в введении способствует восстановлению нарушенного сознания. Обладает быстрым пробуждающим действием при посленаркозном угнетении сознания. При применении Цитофлавина в первые 12 ч от начала развития инсульта наблюдается благоприятное течение ишемических и некротических процессов в зоне поражения (уменьшение очага), восстановление неврологического статуса и снижение уровня инвалидизации в отдаленном периоде.
Применение препарата Цитофлавин
Только в/в капельно в разведении на 100–200 мл 5–10% р-ра глюкозы или 0,9% р-ра натрия хлорида. При остром нарушении мозгового кровообращения препарат вводят в максимально ранние сроки от начала развития заболевания в объеме 10 мл на введение с интервалом 8–12 ч в течение 10 дней. При тяжелом течении заболевания разовую дозу повышают до 20 мл. При дисциркуляторной энцефалопатии и последствиях нарушения мозгового кровообращения препарат применяют в объеме 10 мл 1 раз в сутки в течение 10 дней. При токсической и гипоксической энцефалопатии препарат вводят в объеме 10 мл на введение 2 раза в сутки с интервалом 8–12 ч в течение 5 дней. При коматозном состоянии вводят в объеме 20 мл на 200 мл р-ра глюкозы. При посленаркозной депрессии вводят однократно в тех же дозах. Цитофлавин таблетки принимают перорально по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 мин до еды, не разжевывая, с интервалом 8–10 ч, запивая 100 мл воды. Длительность курса — 25 дней (100 таблеток на курс). Вечерний прием препарата рекомендуется не позднее 18:00 ч. Назначение повторного курса проводится при нарастании проявлений цереброваскулярной недостаточности, но не ранее чем через 25–30 дней после окончания предыдущего курса.
Показания к применению
У взрослых в комплексной терапии:
– инфаркта мозга; – последствий цереброваскулярных болезней (инфаркта мозга, церебрального атеросклероза); – токсической и гипоксической энцефалопатии при острых и хронических отравлениях, эндотоксикозах, посленаркозном угнетении сознания, а также для профилактики и лечения гипоксической энцефалопатии при кардиохирургических операциях с использованием искусственного кровообращения, для профилактики когнитивных расстройств после обширных хирургических вмешательств у пациентов пожилого возраста.
У детей
У детей (в том числе недоношенных со сроком гестации 28–36 недель) в комплексной терапии в периоде новорождённости: – при церебральной ишемии.
Побочные эффекты препарата Цитофлавин
При быстром в/в капельном введении возможно появление нежелательных реакций, не требующих отмены препарата: гиперемия кожных покровов различной степени выраженности, ощущение жара, горечь и сухость во рту, першение в горле. При длительном применении в высоких дозах возможны транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение подагры. К редким нежелательным реакциям относят кратковременную боль и дискомфорт в эпигастральной области и области грудной клетки, затруднение дыхания, тошноту, головную боль, головокружение, «пощипывание» в носу, дизосмию, побледнение кожных покровов различной степени выраженности. Также возможны такие аллергические реакции, как кожный зуд.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения, нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом:
– очень частые (≥ 1/10); – частые (≥ 1/100 – – нечастые (≥ 1/1000 – – редкие (≥ 1/10000 – – очень редкие ( – частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко – реакции гиперчувствительности, анафилактический шок. Нарушения со стороны нервной системы: очень редко – головная боль, головокружение, парестезия, тремор, гипестезия. Нарушения психики: очень редко – психомоторное возбуждение (беспокойство, повышенная двигательная активность). Нарушения со стороны сердца: очень редко – тахикардия, кратковременные боли и дискомфорт в области грудной клетки, ощущение учащения или усиления сердечных сокращений. Нарушения со стороны сосудов: очень редко – повышение или понижение артериального давления, гиперемия или бледность кожных покровов разной степени выраженности. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – затруднение дыхания (одышка), удушье, першение в горле, сухой кашель, осиплость голоса, парестезия в носу, дизосмия, бронхоспазм. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко – горечь, сухость, металлический привкус во рту, кратковременные боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, гипестезия полости рта, диспепсия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – кожный зуд, сыпь, отёчность лица, крапивница, ангионевротический отёк, потливость. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко – транзиторная гипогликемия, гиперурикемия, обострение подагры. У детей (в том числе недоношенных) в периоде новорождённости возможно развитие алкалоза. Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко – озноб, чувство жара, слабость, повышение температуры тела, боль и покраснение по ходу вены. Лабораторные и инструментальные данные: очень редко – учащённое дыхание. Во избежание возникновения нежелательных реакций рекомендуется соблюдать режим дозирования и скорость введения препарата. Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Особые указания по применению препарата Цитофлавин
С осторожностью применяют при нефролитиазе, подагре, гиперурикемии. Возможно применение в период беременности (при отсутствии аллергических реакций на компоненты препарата). При критических состояниях применение препарата следует проводить после нормализации показателей центральной гемодинамики. Возможно снижение уровня глюкозы в крови (что необходимо учитывать при назначении), окрашивание мочи в светло-желтый цвет. При АГ (артериальная гипертензия) может потребоваться корректировка доз гипотензивных препаратов.
Особые указания
При приеме Цитофлавина внутрь может потребоваться коррекция доз антигипертензивных препаратов у пациентов с артериальной гипертензией.
При критических состояниях в/в введение препарата возможно после нормализации показателей центральной гемодинамики.
В период лечения следует контролировать уровень глюкозы в плазме крови.
На фоне введения препарата возможно окрашивание мочи в светло-желтый цвет.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При приеме внутрь препарат не влияет на способность к концентрации внимания.
Взаимодействия препарата Цитофлавин
янтарная кислота, инозин, никотинамид совместимы с другими лекарственными средствами. Рибофлавин: снижает активность доксициклина, тетрациклина, окситетрациклина, эритромицина и линкомицина. Несовместим со стрептомицином. Хлорпромазин, имизин, амитриптилин за счет блокады флавинокиназы нарушают включение рибофлавина во флавинаденинмононуклеотид и флавинадениндинуклеотид и увеличивают его выведение с мочой. Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм рибофлавина. Уменьшает выраженность и предупреждает побочные эффекты хлорамфеникола (нарушение гемопоэза, неврит зрительного нерва). Совместим с препаратами, стимулирующими гемопоэз, антигипоксантами, анаболическими стероидами.
Опыт применения цитофлавина у глубоконедоношенных детей
Ключевые слова: глубоконедоношенные новорожденные, постгипоксические повреждения миокарда, постгипоксические повреждения ЦНС, внутрижелудочковые кровоизлияния, кислотно-щелочное состояние, лактат, цитофлавин.
To reduce the damaging action of hypoxia and to correct severe metabolic and cardiac disorders in critically ill premature newborn infants, metabolic therapy with cytoflavin was studied in extremely premature infants (33 and 25 babies in a study group and a comparison one, respectively). The use of this drug in extremely low and very low birthweight babies with posthypoxic myocardial damage and severe metabolic disorders was found to lead to normalization of acid-base balance within 24 hours after treatment initiation. During the therapy, there was a marked cardiocytoprotective effect and no increase in the degree of intragastric bleedings.
Key words: extremely premature newborn infants, posthypoxic myocardial damage, posthypoxic CNS damage, intragastric bleedings, acid-base balance, lactate, cytoflavin.
Среди этиологических факторов, наиболее значимых в патогенезе перинатальных церебральных повреждений у новорожденных, главная роль принадлежит гипоксии 1. Гипоксия плода развивается вследствие патологического течения беременности и приводит к рождению недоношенного ребенка с дыхательными нарушениями. Глубоконедоношенные новорожденные имеют ряд анатомо-физиологических особенностей, таких как гиперкатехоламинемия, рассыпной тип коронарных артерий и физиологическая карнитиновая недостаточность. Следствием чего являются резкое уменьшение образования макроэргов в митохондриях кардиомиоцитов, преобладание углеводного компонента обмена и запуск каскада нарушений. В результате гипоксии формируется респираторный ацидоз, в тканях вторично развиваются тканевая гипоксия и метаболический ацидоз.
Гиперкатехоламинемия первоначально оказывает стимулирующее воздействие на сосудодвигательный центр, отмечаются усиление сердечной деятельности, повышение тонуса артериол и тенденция к гипертензии. Постепенно возникает аритмия, снижается чувствительность адреналовых рецепторов к катехоламинам, нарастает сердечная недостаточность. Глубоконедоношенный новорожденный становится не способным адекватно пережить массивную перестройку кровообращения, что приводит к высокому функциональному напряжению сердечно-сосудистой системы, открытию фетальных коммуникаций; в результате присоединения метаболического ацидоза усугубляется нарушение кровообращения во всех тканях, возникают расстройства мозгового кровообращения и, как следствие, неблагоприятный неврологический исход.
Это обусловило поиск метода снижения повреждающего воздействия гипоксии и тяжести критического состояния у недоношенных новорожденных, нуждающихся в проведении реанимации и интенсивной терапии.
Использование ряда метаболических препаратов, привнесенных в неонатологию из взрослой практики (мексидол, инстенон и др.) и жизненно необходимых в ситуациях интенсивной терапии, имеет ограничения при применении у новорожденных вследствие назначения препарата не в полном соответствии с инструкцией. В 2004–2009 гг. под руководством акад. РАМН проф. Н.Н. Володина проводилось многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование парентеральной формы препарата Цитофлавин (ООО «Научно-технологическая фармацевтическая , Санкт-Петербург, Россия) у недоношенных новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС различной степени тяжести 2. В связи с этим представляется важным дополнить данные исследования изучением состояния сердечно-сосудистой системы на фоне метаболической терапии цитофлавином.
Цель исследования: Проанализировать новые подходы к метаболической терапии у глубоконедоношенных детей в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных.
Характеристика детей и методы исследования Исследование проводилось в Президентском перинатальном центре Министерства здравоохранения и социального развития Чувашии. С целью коррекции тяжелых метаболических и кардиальных нарушений использовали цитофлавин внутривенно в дозе 2 мг/кг в сутки после разведения в 10% растворе глюкозы в соотношении 1:5. Препарат вводили в течение 5 сут, согласно рекомендациям для лечения недоношенных C.O. Рогаткина (2012). Скорость введения полученного раствора колебалась от 1 до 4 мл/ч.
В состав препарата входят сукцинат натрия, инозин, рибофлавин и никотинамид 3. Для изучения клинической эффективности цитофлавина с целью профилактики и лечения гипоксических повреждений головного мозга, ишемии миокарда и коррекции метаболических нарушений у недоношенных мы выделили группы недоношенных с длительными (более 48 ч) метаболическими нарушениями по данным кислотно-щелочного состояния (КЩС). У детей 1-й группы (основная группа, 33 ребенка) на фоне базисной интенсивной терапии вводился цитофлавин (разрешение этического комитета при ФГБОУ ВПО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» № 8 от 01 марта 2013 г.), во 2-й группе (группа сравнения, 25 детей) проводилась только базисная интенсивная терапия. Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице.
Анализировали динамику показателей КЩС, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (Эхо-КГ), неврологического статуса. Функциональные методы исследования выполнялись в отделении функциональной диагностики. Эхокардиография проводились детям в 1, 2–4, 5–7-е сутки жизни аппаратом «ALOKA1700», «LOGIQ book XP» c микроконвексными датчиками с частотой сканирования 5 мГц. Стандартное ЭКГ-исследование – в 1–2, 10-е сутки жизни, далее по показаниям аппаратом HeartMirror3-IKO фирмы INNOMED (Япония). Нейросонография осуществлялась в 1, 2–4, 5–7-е сутки жизни.
В работе применены общепринятые в медицинских исследованиях методы статистического анализа, параметрические и непараметрические методы. Достоверность различий оценивалась по критериям Стьюдента, z-оценка c поправкой Йейтса, теснота связей между признаками определялась с помощью корреляционного анализа по Спирмену. Полученные результаты заносились в базу данных персонального компьютера IBM и обрабатывались с помощью лицензионного статистического программного пакета «Statistika 6.0» в среде Windows.
Результаты и обсуждение
Выявлено, что у пациентов основной группы на фоне терапии с первых часов лечения происходила быстрая нормализация показателей КЩС за счет устранения метаболического компонента смешанного ацидоза (–6,0±0,3 до –3,1±0,1 ммоль/л в 1-й группе и –5,7±0,2 до –5,0±0,2 ммоль/л во 2-й группе). Через 6–12 ч после начала лечения величина дефицита оснований (ВЕ) в группе детей, получавших метаболическую терапию, была достоверно меньше по сравнению с таковой в группе сравнения (–4,7±0,2 ммоль/л против –5,5±0,2 ммоль/л; р=0,001); в дальнейшем, к концу 2-х суток жизни показатели сохранялись в пределах нормальных значений до окончания 5-дневного курса терапии (–1,4±0,2 ммоль/л против –3,3±0,1 ммоль/л в группе сравнения; р=0,001).
Помимо показателя ВЕ анализировали динамику содержания сывороточного лактата у детей сравниваемых групп (рис. 1). Исходный уровень лактата составлял 3,9±0,2 ммоль/л в 1-й группе пациентов и 3,7±0,2 ммоль/л во 2-й группе. Через 24 ч уровень лактата у детей 1-й группы не превышал нормальных значений (1,5±0,2 ммоль/л), в группе сравнения составлял 2,3±0,1 ммоль/л (р=0,001). Аналогичным образом представлена динамика показателей рН крови (рис. 2). Если в группе детей, получавших терапию цитофлавином, уже в начале 2-х суток от начала терапии были получены параметры рН, близкие к нормальным значениям (рН7,28), то в группе сравнения этого параметра удалось достичь в конце 2-х суток от начала терапии (р=0,043). Динамика показателей осмолярности у детей сравниваемых групп представлена на рис. 3.
В течение первых часов лечения концентрацию O2 в дыхательной смеси у новорожденных основной группы удалось снизить до 32%, а затем и до 25%. Таким образом, уже к концу 1-х суток от начала терапии дети основной группы получали дыхательную смесь, содержащую нетоксичные концентрации кислорода. У детей 2-й группы концентрация O2 в дыхательной смеси была более высокой в начале терапии (45%), что диктовалось показателями КЩС и данными транскутанного мониторинга SрO2. Несмотря на то, что концентрацию О2 в дыхательной смеси у детей группы сравнения пытались снижать, достичь безопасных его концентраций в этой группе удалось только к концу 2-х суток.
По данным ЭКГ выявлено, что в 1-е сутки жизни у всех пациентов отмечался синусовый ритм со средней частотой 145 в минуту, правограмма со средней величиной угла альфа от +95° до +158°, интервал P–Q составлял 0,08–0,10 с, длительность комплекса QRS – 0,04–0,06 с Патологические изменения комплекса QRST в виде низковольтажной ЭКГ, отра- жающей снижение сократимости миокарда в зоне ишемии, наблюдались более чем у половины детей 1-й и 2-й групп (у 53 и у 51% соответственно). Глубокий патологический зубец Q продолжительностью более 0,03 мс и амплитудой более ¼ зубца R не менее чем в двух грудных отведениях у недоношенных детей был выявлен у 11,1% детей 1-й группы и у 10% – в группе сравнения.
С 3-го дня терапии, по данным ЭКГ, уменьшались признаки электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации в обеих группах. Однако к 5-м суткам терапии темпы положительных ЭКГ-изменений в основной группе были более быстрыми и выраженными, чем в группе сравнения. При сходных данных ЭКГ к 5-м суткам терапии количество пациентов с сохраняющимися ST-депрессией и подъемом в правых и левых грудных отведениях превысило таковое в основной группе не менее чем в 2 раза (соответственно 39,6 и 13,9%; р=0,033 и 19,6 и 4,6%, р=0,1). У 15 (45,5%) детей 1-й группы и 4 (16%) детей 2-й группы в правых грудных отведениях зубец T был положительным и изоэлектричным. У 33,3% пациентов 1-й группы уменьшилась ишемическая инверсия зубца Т, тогда как во 2-й группе она сохранялась в 80% наблюдений (p=0,0001). Зубец Т в левых грудных отведениях в основной группе изначально был положительным лишь в 30% случаев; на фоне лечения цитофлавином к 5-му дню терапии стал положительным у ¾ пациентов, а количество детей с инверсией зубца Т уменьшилось в 4 раза (с 26,6 до 6,66%; p=0,053).
Мы проанализировали состояние неврологического статуса новорожденных в динамике. Известно, что наиболее распространенными среди церебральных поражений у глубоконедоношенных новорожденных являютсявнутрижелудочковые кровоизлияния и перивентрикулярная лейкомаляция.
Внутрижелудочковые кровоизлияния чаще наблюдаются у недоношенных новорожденных как следствие незрелости сосудов герминативного матрикса и представляют серьезную опасность для недоношенных, так как являются одной из главных причин летальных исходов и тяжелых психоневрологических нарушений в дальнейшем. При нейросонографии у наблюдавшихся новорожденных двух групп была выявлена недостоверная разница в частоте и степени неврологических изменений. Частота внутрижелудочковых кровоизлияний 1-й степени была одинаковой в обеих группах (39 и 36% соответственно); внутрижелудочковые кровоизлияния 2-й степени были выявлены в 21,2 и 27,5% случаев соответственно (z=0,08, p=0,93); кровоизлияния 3-й степени наблюдались в 2 раза чаще у пациентов группы сравнения, но разница не была достоверной (5,8 и 10,1% пациентов соответственно, z=0,097, p=0,92). Отмечена недостоверная разница синдрома угнетения ЦНС у детей сравниваемых групп на 5-е сутки терапии, хотя этот синдром встречался в 2 раза реже в 1-й группе, чем во 2-й (4,3 и 9,5% пациентов соответственно; z=0,08, p=0,90).
На фоне терапии цитофлавином не отмечалось нарастания степени внутрижелудочкового кровоизлияния, а у пациентов 2-й группы (35,4%) наблюдалось сочетание перивентрикулярной лейкомаляции и внутрижелудочкового кровоизлияния на фоне глубокой незрелости головного мозга. Мы провели корреляционный анализ между степенью внутрижелудочкового кровоизлияния и проведенной терапией в сравниваемых группах и не выявили достоверной разницы (в 1-й группе r=+0,12, p=0,12, во 2-й группе r=+0,19, p=0,15).
Выводы
Таким образом, использование Цитофлавина у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела с постгипоксическими повреждениями миокарда и тяжелыми метаболическими нарушениями приводит к нормализации показателей КЩС в течение суток от начала лечения (р=0,043), параметра ВЕ до –3,0±0,1 ммоль/л (р=0,001), уровня лактата до 1,5±0,2 ммоль/л (р=0,001) и выраженному кардиоцитопротективному эффекту.
Список литературы
1. Perlman J.M. Neurology: neonatology questions and controversies. Saunders, Elsevier, 2008; 225. 2. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Людовская Е.В. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в период ранней неонатальной адаптации. Вопр гинекол, акуш и перинатол 2005; 1: 20–25. (Volodin N.N., Rogatkin S.O., Ljudovskaja E.V. Treatment of children with perinatal hypoxia during the early neonatal adaptation. Vopr ginekol, akush i perinatol 2005; 1: 20–25.) 3. Рогаткин С.О. Диагностика, профилактика и лечение перинатальных постгипоксических поражений центральной нервной системы у ново рожденных и детей ран него возраст а. Автореф. дис. … докт. мед. наук. М 2012; 44. (Rogatkin S.O. Diagnosis, prevention and treatment of perinatal posthypoxic lesions of the central nervous system in children and new born his age and injuries. Avtoref. dis. … dokt. med. nauk. M 2012; 44.)
Источник публикации: Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2, 2016Материал предоставлен ООО «Полисан»
